LXR, un régulateur de l’expression de SREBP-1c et de ChREBP

Il a été également montré que LXR contrôle l’expression génique de deux facteurs de transcription impliqués dans la lipogenèse : Srebp-1c (Repa, Liang et al. 2000) et Chrebp (Cha and Repa 2007). LXR joue donc à la fois des rôles directs et indirects dans la régulation transcriptionnelle de la lipogenèse (Figure 14). Deux LXREs ont été identifiés dans le promoteur de Srebp-1 (Chen, Liang et al. 2004), alors qu’usuellement les gènes cibles de LXR ne possèdent qu’un seul LXRE dans leur promoteur (Costet, Luo et al. 2000). Les SREBPs sont des facteurs de transcription appartenant à la famille des facteurs de transcription possédant des motifs en hélice-tour-hélice et en glissière de leucine (bHLH/LZ) et sont localisés sous forme mature dans le réticulum endoplasmique. Afin de moduler l’expression de leurs gènes cibles, les SREBPs subissent un double clivage afin de libérer la partie N-terminale qui est alors relocalisée dans le noyau (Wang, Sato et al. 1994). Chez les mammifères il existe trois isoformes de SREBP : SREBP-1a, SREBP-1c et SREBP-2. SREBP-1a et SREBP-1c sont codés par le même gène et leur ARN ne diffère seulement que par leur premier exon (Yokoyama, Wang et al. 1993; Shimomura, Shimano et al. 1997). SREBP-2 est encodé par un gène différent (Hua, Yokoyama et al. 1993; Miserez, Cao et al. 1997). SREBP-2 est impliqué dans la régulation de la transcription des gènes de la cholestérogenèse. En effet, la surexpression d’un dominant positif, une forme tronquée de la partie N-terminale, induit une augmentation de l’expression des gènes de la synthèse de cholestérol ainsi qu’une augmentation de la synthèse de cholestérol (Horton, Shimomura et al. 1998). SREBP-1c joue un rôle dans la lipogenèse, en effet, la surexpression d’une forme tronquée, dominant positif, de cette protéine conduit à une augmentation de l’expression des gènes de la lipogenèse ainsi qu’à une accumulation de triglycérides dans le foie (Shimano, Horton et al. 1997; Shimano, Yahagi et al. 1999). Les souris transgéniques surexprimant la forme tronquée et active de SREBP-1a présentent une augmentation de la synthèse de triglycérides et de cholestérol (Shimano, Horton et al. 1997), suggérant ainsi que SREBP-1a partage les fonctions communes avec les deux autres isoformes de SREBP. La forme tronquée de SREBP-1a présente des effets plus marqués que celle de SREBP-1c sur la lipogenèse (Shimano, Horton et al. 1997). Cependant, chez la souris, le rat, le hamster et l’homme SREBP-1a n’est pas exprimé chez l’adulte (Shimomura, Shimano et al. 1997) suggérant ainsi qu’in vivo, SREBP-1c est la seule isoforme régulant la lipogenèse chez l’adulte. La maturation post-traductionnelle de SREBP-1a et SREBP-2 en réponse à une déplétion en

cholestérol dans la cellule est bien décrite (Goldstein, DeBose-Boyd et al. 2006; Brown and Goldstein 2009). La maturation de SREBP-1c ne se produit pas en réponse à de faibles concentrations en cholestérol. Elle résulte d’une stimulation par l’insuline (Yabe, Komuro et al. 2003; Hegarty, Bobard et al. 2005; Howell, Deng et al. 2009) ou par le stress du réticulum endoplasmique (Kammoun, Chabanon et al. 2009). Il est néanmoins clair que l’axe LXR/SREBP-1c est d’une importance primordiale dans la médiation des effets lipogéniques de LXR. En effet les souris transgéniques invalidées pour Srebp-1c spécifiquement dans le foie diminue fortement la réponse induite par un agoniste spécifique de LXR ainsi que par une épreuve de jeûne-renourriture (Liang, Yang et al. 2002). L’axe LXR/SREBP-1c est fortement régulé. Chez l’homme, SREBP-1c régule l’expression d’un miRNA qui exerce un rétrocontrôle sur l’auto-régulation de Lxrα (Ou, Wada et al. 2011).

De la même façon que SREBP-1c, ChREBP est un facteur de transcription de type bHLH/LZ qui contribue à la régulation transcriptionnelle de la lipogenèse (Denechaud, Girard et al. 2008) qui a été découvert par le groupe de Uyeda en 2001 (Yamashita, Takenoshita et al. 2001). Le gène codant pour ChREBP est principalement exprimé dans le foie, l’intestin grêle, les reins et dans les tissus adipeux blanc et brun (Iizuka, Bruick et al. 2004). Il forme un hétérodimère avec la « max like protein » (Mlx) (Stoeckman, Ma et al. 2004; Ma, Robinson et al. 2006). A l’instar de SREBP-1c, ChREBP doit subir une maturation post-traductionnelle pour être relocalisé dans le noyau et devenir actif afin de réguler l’expression de ses gènes cibles. Lorsque la concentration en glucose dans la cellule est faible, ChREBP est phosphorylé et est retenu dans le cytosol. Lorsque la concentration en glucose dans la cellule est forte, ChREBP est déphosphorylé et transloque dans le noyau. Chrebp est sous le contrôle transcriptionnel de LXR. Cependant, ChREBP est activé uniquement par le glucose (Denechaud, Bossard et al. 2008). Jusqu'à présent, deux mécanismes d’activation de ChREBP ont été décrits. L’un d’eux requiert la déphosphorylation de ChREBP sur le résidu sérine 196 par la « protein phosphatase 2A » (PP2A) (Kabashima, Kawaguchi et al. 2003). Cette phosphatase est activée par un métabolite de la voie des pentoses phosphate alimentée par le glucose, le xylulose-5-phosphate (X5P) (Kabashima, Kawaguchi et al. 2003). L’autre mécanisme de régulation implique un domaine sur la partie N-terminale de ChREBP et conservé au cours de l’évolution : le « glucose sensing domain » (GSM) (Li, Chang et al. 2006). Ce domaine GSM requiert le glucose-6-phosphate pour être activé (Li, Chen et al. 2010). L’activation de ChREBP en réponse au glucose semble nécessiter sa glucosylation (Sakiyama, Fujiwara et al. 2010). Enfin il existe un autre mécanisme moléculaire qui régule

l’activité de ChREBP. Il nécessite le « p300 histone acetyltransferase (HAT) co-activator » qui co-active l’induction par le glucose de l’expression des gènes de la glycolyse et de la lipogenèse en acétylant ChREBP ainsi que les histones (Bricambert, Miranda et al. 2010). Les auteurs de cette étude ont également identifié la « seronine/threonine kinase salt-inducible kinase 2 » (SIK2) comme un régulateur de p300 en amont de ChREBP.

Une fois activés, SREBP-1c et ChREBP transloquent dans le noyau où ils se fixent sur leurs éléments de réponse, respectivement les « sterol response element » (SRE) et « carbohydrate response element » (ChoRE), de leurs gènes cibles et modulent leur expression. Des SREs ont été identifiés dans le promoteur de la majorité des gènes impliqués dans la lipogenèse tels que Acc (Lopez, Bennett et al. 1996), Fas (Latasa, Moon et al. 2000),

Elovl6 (Kumadaki, Matsuzaka et al. 2008) et Scd1 (Tabor, Kim et al. 1999). De façon

similaire des ChoREs ont été identifiés dans les promoteurs d’Acc (O'Callaghan, Koo et al. 2001) et Fas (Rufo, Teran-Garcia et al. 2001). De plus les souris transgéniques invalidées pour Srebp-1c ou Chrebp ainsi que pour Lxr /Lxr nourries avec un régime standard présentent une diminution des niveaux d’expression des gènes de la lipogenèse comparées aux souris de type sauvage (Repa, Liang et al. 2000; Liang, Yang et al. 2002; Iizuka, Bruick et al. 2004; Cha and Repa 2007). Les facteurs de transcription LXR, SREBP-1c et ChREBP constituent un réseau de facteurs senseurs des nutriments qui sont impliqués dans le contrôle de la synthèse d’acides gras hépatique (Figure 14).