Les récepteurs de l’IgE

!

3.4.1 Le récepteur de forte affinité ou FcεRI

!

Le FcεRI est un récepteur multimérique de surface qui lie avec une forte affinité le fragment Fc de l’IgE. Chez l’homme, il existe sous la forme d’un complexe tétramérique ou trimérique (figure 11).

Le FcεRI tétramérique est constitué d’une chaîne alpha (FcεRIα), d’une chaîne beta (FcεRIβ) et d’un homodimère de chaînes gamma liées par un pont disulphure (FcεRIγ2). Ce complexe αβγ2 est exprimé à la surface des basophiles et des mastocytes.

Le FcεRI trimérique est lui formé uniquement de la chaîne α et de l’homodimère γ. Ce complexe αγ2 est trouvé uniquement chez l’homme. Il est exprimé à la surface des cellules dendritiques (cDC, pDC, cellules de Langerhans), monocytes et les éosinophiles^431,432.

L’expression du FcεRI a été également décrite sur les plaquettes, les neutrophiles et les cellules musculaires lisses ais sa composition protéique en sous-unités n’est pas clair^433–436.

La chaîne α du FcεRI appartient à la superfamille des Ig. Elle comprend deux domaines extracellulaires pouvant lier une seule molécule d’IgE, un domaine transmembranaire contenant des résidus d’acide aspartique conservés et une courte queue cytoplasmique n’ayant aucune fonction de signalisation⁴³¹. Les chaînes β et γ n’ont aucun rôle de liaison à l’IgE. En revanche, elles ont des motifs ITAM dont les tyrosines sont phosphorylées après le cross-linking, par l’antigène, des IgE fixées aux récepteurs. Ceci permet l’association des chaînes β et γ aux molécules de signalisation intracellulaires via leur domaines SH2⁴³⁷. Plus précisément, la chaîne β amplifie les signaux du FcεRI et augmente son expression à la surface cellulaire. Tandis que les chaînes γ sont les unités principales et indispensables pour la signalisation⁴³¹.

L’IgE se lie à son récepteur FcεRI avec un rapport stœchiométrique de 1 :1 ligand – récepteur et l’interaction est de forte affinité (Ka≈10⁹-10¹⁰ M^-1)^438,439. Les analyses mutationnelles ont montré que le point de contact entre l’IgE et le FcεRI se trouve au

!

Figure 11. Structure du FcεRI

(a) Structure du FcεRI tétramérique. (b) Structure du FcεRI trimérique

(D’après Kraft, S. et Kinet, J., Nat. Rev. Immunol. 2007)

niveau de la troisième paire de domaines constants de la chaîne lourde des IgE (Cε3)^440,441. Enfin, l’expression du complexe FcεRI à la surface cellulaire dépend de la disponibilité de ces composants et la quantité de son ligand, l’IgE⁴³². Ce mécanisme sera détaillée plus tard.

3.4.2 Le récepteur de faible affinité ou FcεRII

!

Par sa structure, le FcεRII (nommé également CD23) se distingue des autres récepteurs d’immunoglobulines. Il appartient en effet à la superfamille des CLR. Sa forme membranaire est composée de trois têtes, chacune étant un domaine de lectine, séparées de la membrane par une tige en superhélice formée de trois hélices alpha (figure 12). La forme soluble est libérée par protéolyse au niveau de la tige⁴⁰³. La protéase endogène principale impliquée dans ce processus de relarguage du CD23

α γ β ^γ α γ γ ITAM ITAM a) b)

!

Figure 12. Structure du CD23 membranaire

(D’après Gould, H. et Sutton, B., Nat. Rev. Immunol. 2008)

soluble est la ADAM10 (a disintegrin and metalloproteinase 10)442,443. Différents fragments solubles de CD23 existent et leurs activités dépendent de leur état d’oligomérisation. Les fragments qui contiennent des parties de la tige forment des trimères alors que ceux qui en sont dépourvus restent monomériques⁴⁴⁴. Outre l’oligomérisation, la tige est impliquée dans la liaison aux molécules de CMH-II⁴⁴⁵.

La séquence intracellulaire (N-terminale) du CD23 existe en deux variants, le CD23a et le CD23b, qui diffèrent par leurs sept ou six premiers acides aminés, respectivement⁴⁴⁶. Le CD23a est exprimé par les LB activés par l’antigène avant leur différenciation en plasmocytes alors que le CD23b est induit par l’IL-4 dans les LB, les monocytes et les cellules épithéliales ^403,446. Le CD23b est également exprimé par les éosinophiles⁴⁴⁶. L’IgE se lie au CD23 au niveau des têtes du récepteur dont l’affinité de chacune pour le Fc des IgE est relativement faible (Ka≈10⁶-10⁷ M^-1). La présence du trimère confère

Head domain

Coiled coil stalk

C-terminal tail

N-linked glycosylation

toutefois une affinité globale plus importante (Ka≈108-109 M-1)444,447. Une molécule d’IgE est capable de se lier à deux molécules de CD23⁴⁴⁴. Au niveau du fragment Fc de l’IgE, le site de liaison au CD23 n’est pas précisément caractérisé mais il se situe dans les domaines constants C3ε de la chaîne lourde. Pourtant il est distinct du site de liaison au FcεRI⁴⁴⁸.

Enfin, le CD23 joue un rôle central dans la régulation de la production des IgE mais les mécanismes impliqués sont controversés⁴⁴⁹. Ceux-ci ne seront pas développés dans le cadre de cette thèse. Brièvement, il a été montré que le CD23 peut réguler positivement aussi bien que négativement la synthèse des IgE^444,449.

3.5 Rôle physiologique et pathologique des IgE

Avec ses récepteurs, l’IgE représente une molécule-clé impliquée dans différents processus immunitaires. Sur le plan physiologique, les IgE ont un rôle majeur dans la défense anti-parasitaire contre les vers parasites. En contrepartie, sur le plan pathologique, les IgE occupent une place centrale dans les phénomènes d’allergies.

3.5.1 Les IgE dans la défense anti-parasitaire contre les infestations

par les helminthes

!

De manière générale, les helminthes (ou vers) sont des organismes complexes eucaryotes dont certaines espèces ont la capacité de vivre dans le corps humain pour des décennies. Les helminthes infestent plus de deux milliards de personnes dans le monde avec le risque de développement de pathologies agressives et source de morbidité450.

Les infestations par les helminthes se caractérisent par l’induction d’une réponse de type Th2451 associées principalement à 451–453 :

- la production des cytokines IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 et IL-13 ; - une hyperéosinophilie ;