Fonctions adaptatives des pDC

Les pDC constituent la première ligne de défense lors des invasions par des pathogènes en ayant la capacité de détecter des acides nucléiques. Les mécanismes de cette détection seront développés plus tard. Dans la phase aigue des infections virales, les pDC détectent les acides nucléiques viraux et produisent rapidement des quantités massives d’IFN-I^115,164,165. Au cours des infections bactériennes, elles s’activent par les motifs CpG hypométhylés se trouvant dans l’ADN des microorganismes^166,167. Ceci mène aussi à la production de cytokines inflammatoires (IFN-α, TNF-α et IL-6) qui dépend du sous-type du motif CpG reconnu^142,168,169. L’IFN-I sécrété par les pDC induit la production de plusieurs cytokines par les mDC (12, IL-15, IL-18 et IL-23), et la différenciation de monocytes en cellules dendritiques^170,171. De plus, il augmente la capacité des mDC à cross-présenter les antigènes exogènes aux LT CD8+ en provoquant leur expansion clonale172,173. L’IFN-I des pDC active également les cellules NK174 et la différentiation des LB en plasmocytes matures produisant des anticorps¹⁷⁵. Ainsi, par leurs signaux inflammatoires, les pDC inhibent l’expansion de l’infection et initient une réponse immunitaire visant à l’élimination du pathogène en activant d’autres cellules de l’immunité innée et adaptative.

2.6.2 Fonctions adaptatives des pDC

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Les pDC au repos ou activées impactent aussi la réponse adaptative à plusieurs niveaux. En effet, comme les cDC, les pDC sont des cellules présentatrices de l’antigène (APC). Elles ont un rôle central dans l’activation et l’orientation de la réponse T par des contacts directs avec les LT et la production de cytokines inflammatoires. Les cDC en conditions homéostatiques, présentent constamment des antigènes du soi et du non-soi participant ainsi au processus de tolérance immunologique. Leur activation par des signaux provenant de pathogènes ou de lésions cellulaires aboutit toutefois à leur maturation, ce qui leur donne la capacité d’induire des réponses T effectrices¹⁷⁶. De manière exclusive, les pDC induisent des LT tolérogènes à l’état immature¹⁷⁷. Après activation, elles surexpriment les molécules du CMH de classe I et II

(CMH-I et –II) et celles de co-stimulation ce qui leur permet de moduler directement la réponse immunitaire. Selon leur localisation et le milieu cytokinique, elles peuvent ainsi avoir des fonctions immunogènes ou tolérogènes.

In vitro, les pDC ont la capacité de capter les antigènes, de les apprêter puis de les présenter associés à des molécules du CMH-I et CMH-II178,179. Toutefois, les mécanismes régulant la capture, l’apprêtement de l’antigène et l’orientation de la réponse T par les pDC sont distinctes de ceux des cDC177. Ceci suggère que ces deux sous-populations de cellules dendritiques ont des fonctions complémentaires non redondantes dans l’immunité adaptative. Les pDC peuvent présenter des peptides provenant d’antigènes exprimés par des virus intracellulaires^180–184 ou provenant d’exosomes ou de corps apoptotiques^185,186. Malgré leur capacité à endocyter des virions et des protéines exogènes, l’implication des pDC dans la phagocytose des bactéries reste à démontrer¹⁷⁸. Dans l’activation de la réponse T, les pDC interagissent avec les LT4 auxiliaires aussi bien qu’avec les LT8 cytotoxiques.

2.6.2.1 Orientation de la différenciation des LT4

Les pDC ont des capacités de présentation d’antigène et de stimulation des LT4 moins puissantes que celles des cDC, in vitro et in vivo^184,187. Cependant, comme les cDC, les pDC sont capables d’orienter la polarisation des LT4 naïfs. En fonction de la localisation anatomique et du milieu cytokinique, les pDC peuvent-être immunogènes en orientant la différenciation des LT4 vers des voies Th1, Th2 ou Th17, ou bien tolérogènes en permettant la différenciation de LT4 naïfs en LT4 régulateurs. Des conditions ou stimulations différentes ont été décrites responsables de l’orientation vers ces différentes voies phénotypiques :

- In vitro, les pDC humaines activées par des produits bactériens ou viraux en présence d’une stimulation CD40L, induisent la différentiation de LT4 naïfs en LT4 de type Th1 via un mécanisme dépendant de l’IFN-I et de l’IL-12188–190. - En revanche, les pDCs exprimant OX40L suite à un traitement par l’IL-3

- D’autres modèles expérimentaux ont montré une capacité des pDC à orienter la réponse des LT4 vers la voie Th17. Chez l’homme, les pDC stimulées par des acides nucléiques viraux provoque la différentiation de Th17 à partir de LT4 naïfs ainsi que l’amplification des fonctions effectrices Th17 des LT4 mémoires¹⁹². - Concernant les pDC tolérogènes, elles peuvent participer à l’induction de la

tolérance centrale et périphérique. Récemment, il a été suggéré que les pDC présentent des antigènes du soi dans le thymus pour contribuer à l’inactivation ou l’élimination de T auto-réactifs. Deux études in vitro ont montré que les pDC humaines thymiques activées induisent la différenciation de LT régulateurs naturels (nTreg) à partir de thymocytes autologues¹⁹³ et allogéniques¹⁹⁴. Quant au maintien de la tolérance périphérique, il a été démontré que les pDC humaines immatures induisent une anergie dans les clones de LT4 spécifiques d’antigènes¹⁹⁵. Des études in vitro ont aussi montré que les pDC humaines induisent la différenciation de LT4 en LT régulateurs produisant de IL-10 par un mécanisme IcosL-dépendant^196,197.

2.6.2.2 Activation des LT8

Les pDC activées sont aussi capables de cross-présenter aux LT8 des protéines exogènes induisant alors leur prolifération, leur production d’IFN-gamma et leur activité cytolytique, in vitro et in vivo187,198. Chez l’homme, il a été décrit que les pDC cross-présentent des antigènes viraux et initient des réponses LT8 antivirales spécifiques de l’antigène après leur exposition à l’influenza virus199,200 ou leur culture avec des cellules apoptotiques infectées par le VIH-1185.

En somme, par leurs fonctions mentionnées ci-dessus, les pDC font le lien entre les composantes innée et adaptative du système immunitaire.

La suite de ce chapitre se focalisera sur les fonctions innées des pDC, précisément leur production d’IFN-I et sa régulation. Ces aspects seront détaillés dans le contexte immunitaire physiologique et dans le contexte d’auto-immunité, particulièrement dans le SLE, où les pDC jouent un rôle fondamental.

2.7 La pDC : principale cellule productrice d’IFN-I

2.7.1 Production d’IFN-I par la pDC

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2.7.1.1 Généralités sur les PAMP et les PRR

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La reconnaissance des pathogènes est une étape essentielle pour initier la réponse immunitaire innée. En 1989, Janeway a suggéré l’existence de récepteurs dits PRR (Pattern recognition receptor) chez les cellules du système immunitaire innée qui seraient capables de reconnaître des motifs moléculaires spécifiques associés aux pathogènes appelés PAMPs (Pathogen-associated molecular patterns)201. Ces PAMPs sont les cibles majeures de la reconnaissance immunitaire innée et partagent les caractéristiques suivantes202 :

, Ils représentent des structures moléculaires produites uniquement par les pathogènes microbiens, et non par l’organisme-hôte eucaryote. A titre d’exemple, le peptidoglycane et le lipopolysaccharide (LPS) sont exclusivement produits par les bactéries. Ainsi, la reconnaissance des PAMPs par les PRR permet au système immunitaire inné de discriminer les molécules du soi de celles du non-soi, mais aussi de reconnaître un signal « danger ».

, Ils représentent des motifs moléculaires conservés essentiels pour la survie des microbes. Ainsi, cibler des constituants vitaux des pathogènes prévient la génération de mutants pouvant échapper à la reconnaissance immunitaire par les PRR.

, Ils sont souvent partagés par de larges groupes de micro-organismes. Par exemple, le LPS et l’acide lipotéichoïque sont respectivement communs à toutes les bactéries gram-négatif et gram-positif. Cette caractéristique des PAMPs permet au système immunitaire de reconnaître une grande variété de pathogènes avec un nombre limité de PRR.