Réactivité de la fonction amine de l’azaspirocycle 168

Afin d’augmenter la diversité moléculaire de cette série de molécules, la réactivité de l’amine de la spiro[indane-1,3’-pipéridine] 168 a été étudiée en faisant appel à différentes réactions telles que l’alkylation, la condensation arynique, la substitution nucléophile aromatique et l’addition conduisant à une urée ou un carbamate.

nucléophile du brome par l’amine réalisée en présence de carbonate de potassium et d’iodure de sodium se traduit par l’obtention des composés N-propylé 170 et 4-fluorobenzylé 171 avec des rendements de 82 et 64%.

Schéma 147

5.9.2 Condensation arynique

Les conditions opératoires déjà utilisées dans le chapitre 1 (paragraphe 6.2, page 67) lorsqu’elles sont appliquées au spirocycle 168 et au bromobenzène ont conduit au composé N- phénylé 172 avec 79% de rendement (Schéma 149).

Schéma 148

5.9.3 Substitution nucléophile aromatique

Désireux d’introduire un hétérocycle tel que la pyridine, la substitution nucléophile aromatique s’est révélée un choix évident. Le traitement de l’azaspirocycle 168 par la 2- fluoropyridine en présence de carbonate de sodium dans l’acétonitrile à 150 °C permet de générer le dérivé N-pyridinique 173 avec un rendement 83% (Schéma 150).

Schéma 149

5.9.4 Addition conduisant à une urée ou un carbamate

La condensation de l’amine 168 sur le para-fluorophénylisocyanate commercial en présence de triéthylamine a permis d’obtenir l’urée 174 avec un rendement de 78% (Schéma 151).

Schéma 150

En parallèle, la réaction d’addition de la pipéridine 168 sur le chloroformiate de benzyle en présence de triéthylamine dans le dichlorométhane à température ambiante conduit au carbamate 175 avec un rendement de 61% (Schéma 152).

Schéma 151

5.10 Conclusion

Les conditions opératoires d’α-arylation catalysée par le cuivre(I) et développée à partir du composé à structure β-lactamique 118 a permis l’obtention du dérivé 165 avec un rendement global de 13 % sur 5 étapes (Schéma 153). Parallèlement, quatre structures azaspirocycliques de type indane 166 et 168 et de type tétraline 167 et 169 ont été générés à partir des lactames 123, 125, 127 et 129 (Schéma 154). Les rendements globaux les concernant sont respectivement de 33, 21, 43 et 8% pour 6 étapes.

Schéma 152

développement de la cyclisation intramoléculaire au cuivre a permis de parvenir aux motifs spiroindane- ou spirotétraline-1,3’-(azétidine, pyrrolidine et pipéridine). De plus, la réactivité de la fonction amine de la spiro[indane-1,3’-pipéridine] 168 a été testée grâce à diverses réactions, ce point de fonctionnalisation permettant d’augmenter la diversité moléculaire. Pour permettre cette étude, la synthèse de la spiro[indane-1,3’-pyrrolidine] 166 a été réalisée à une échelle supérieur au gramme (4g isolés).

Une seconde optimisation des conditions de réaction de l’α-arylation catalysée par le cuivre(I) mériterait d’être réalisée, ce travail, pouvant, en effet, permettre l’élaboration des produits recherchés en s’affranchissant de la présence du ligand.

Un autre point de diversité pourrait être apporté grâce, entre autres, à la fonctionnalisation possible de la partie aromatique des produits de départ.

Le remplacement de la partie insaturée par différents hétérocycles serait à envisager afin d’obtenir des structures hétéroaromatiques.

Chapitre III

Synthèse intramoléculaire de dérivés

spirocycliques pyridiniquepar addition

composés utilisés dans le domaine des sciences des matériaux.214 Par exemple, l’inhibiteur potentiel de la kinase p38α MAP posséde une structure analogue à indoline-2-one.215 L’inhibition de cette kinase peut efficacement réguler à la fois la libération et l’activité des cytokines pro-inflammatoires TNFα (pour Tumor Necrosis Factor α) et IL-1 (pour Interleukine-1). D’après les études préliminaires, le remplacement du noyau aromatique par le motif pyridinique conduit à des composés puissants possédant une cytotoxicité réduite et une meilleure stabilité vis-à-vis de l’oxydation métabolique. Le composé au centre de la figure 37 est un antagoniste potentiel du récepteur neuropeptide NPY-Y5 ayant obtenu de bons résultats pour le traitement de l’obésité.216 Enfin, la structure azaspirocyclique du potentiel inhibiteur calcique, décrite dans un brevet de 2007,217 à retenu notre attention. Les auteurs décrivent la préparation de composés spiropipéridine-cyclopenta[b]pyridine et leurs dérivés benzocylopentane comme bloqueurs des canaux calciques.

Figure 37

Depuis sa découverte en 1851 par le chimiste Thomas Anderson et l’établissement de sa structure peu de temps après plusieurs voies d’accès, dont certaines industrielles, ont été développées pour leurs synthèses.218 Les pyridines peuvent être des intermédiaires réactionnels intéressants pour la génération de dihydro- et tétrahydropyridines ainsi que les pipéridines, motifs retrouvés dans un grand nombre de structures d’alcaloïdes et de substances biologiquement actives. La fonctionnalisation directe de pyridines reste un défi majeur important en raison de la mauvaise chimiosélectivité et une énergie du système π plus basse par rapport à celle du benzène.219 En conséquence, la substitution électrophile aromatique n’est pas chose facile sans l’introduction de substituants pour activer le cycle pyridinique.220De plus, des dérivés de pyridines qui ne contiennent pas un bon groupe partant sont généralement peu réactifs dans les réactions de substitutions

214

Daly, J. W.; Garraffo, H. M.; Spande, T. F. dans "Alkaloïds: Chemical and Biological Perspectives"; Pelletier, W. W., Ed.; Elsevier: New York, Vol. 13, 1999.

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Katritzky, A. R.; Taylor, R. Adv. Heterocycl. Chem. 1990, 47, 1. 220

(a) Katritzky, A. R.; Fan, W-Q. Hererocycles 1992, 34, 2179. (b) Abramovitch, R. A.; Saha, J. G. Adv. Heterocycl.

nucléophiles aromatiques.221 Certains nucléophiles organométalliques peuvent attaquer directement l’hétérocycle mais cette séquence conduit souvent à des rendements faibles en absence d’un oxydant externe.222 En raison des nombreuses limitations précitées, la N-activation des pyridines est devenue une stratégie de choix pour la conception de dérivés pyridiniques fonctionnalisés (Figure 38).

Figure 38 : Différentes stratégies pour l’obtention de dérivés pirydiniques

Les molécules cibles présentent des charpentes azaspirocycliques et possédent une partie pyridinique et un carbone spiranique en position benzylique (Schéma 155). De ce fait, nous nous sommes intéressés aux différentes stratégies mises en œuvre pour accéder à des pyridines fonctionnalisées. Nous avons choisi d’étudier, en particulier, les additions nucléophiles inter- et intramoléculaires de pyridines N-activées qui sont dotées d’une meilleure réactivité que celle rencontrée avec les pyridines. A noter que les cyclisations intramoléculaires de pyridines N-activées ne sont pas beaucoup décrites dans la littérature contrairement aux réactions intermoléculaires.

Schéma 154

Dans ce cadre, nous proposerons un bref rappel bibliographique concernant les réactions d’additions nucléophiles de pyridines N-activées, en particulier par l’intermédiaire d’une activation

via l’espèce N-oxyde.

221

Illuminati, G.; Stegel, F. Adv. Heterocycl. Chem. 1983, 34, 305. 222

électrophile que nucléophile.