Deuxième voie d’accès : Approche via le motif azétidinone

La deuxième voie d’accès qui a été proposé passe par la formation du noyau azétidinone. Afin de synthétiser ce motif, une cyclisation intramoléculaire dans des conditions douces d’aminolyse d’esters a été retenue. Nous avons commencé par chercher d’autres moyens d’oxydation permettant d’obtenir, cette fois, une fonction acide nécessaire à la production d’une fonction ester.

3.2.1 Réaction d’oxydation pour la synthèse de l’acide carboxylique

Comme précédemment, plusieurs conditions d’oxydation du groupement allyle en acide ont été testées. Lorsqu’une fonction alcène est oxydée, un intermédiaire réactionnel correspondant à l’aldéhyde est produit, une suroxydation générant l’acide correspondant. En 1955, Lemieux et Rudloff décrivent le clivage oxydatif d’une double liaison par l’utilisation d’une quantité catalytique de permanganate de potassium et de périodate de sodium en milieu basique,108 permettant d’obtenir les acides carboxyliques correspondants. Beaucoup plus tard le groupe de Sharpless s’est servi de ces mêmes conditions pour synthétiser des aminoacides à partir d’amines allyliques N- protégées optiquement pures (Schéma 39).109

106

Tripathi, R. T.; Verma, S. S.; Pandey, J.; Tiwari, V. K. Curr. Org. Chem. 2008, 12, 1093. 107

Shendage, D. M.; Froehlich, R.; Haufe, G. Org. Lett., 2004, 6, 3675. 108

Lemieux, R. U.; Rudloff, E. Can. J. Chem. 1955, 33, 1701.

Schéma 38

Dans leurs travaux, Walsh et al. ont utilisé un clivage oxydatif d’amines allyliques afin de former les acides aminés correspondants avec de bons rendements.110 Pour ce faire, ces auteurs ont fait réagir les groupements allyliques avec une quantité catalytique de RuCl3.H2O en présence d’une

quantité stoechiométrique de périodate de sodium, dans un mélange ternaire de solvant (Schéma 40). Cette procédure s’est révélée particulièrement efficace lors de l’utilisation des motifs trichloroacétamide, tert-butoxycarbonlye et carboxybenzyle comme groupements protecteurs.

Schéma 39

RuCl3.H2O est un pré-catalyseur qui se transforme en RuO4 à l’aide de NaIO4. Le mécanisme

est alors similaire à celui de la réaction de Lemieux-Johnson jusqu’à la formation de la fonction alcool. A ce stade, c’est l’espèce chargée RuO4- qui oxyde ce dernier afin de produire l’aldéhyde,

séquence suivie d’une seconde oxydation afin d’obtenir l’acide (Schéma 41).111

Schéma 40

Comme exposé précédemment, la réaction d’ozonolyse permet également de transformer une liaison double en acide par l’intermédiaire d’un traitement oxydant tel que le péroxyde d’hydrogène (Schéma 10). Le trétroxyde d’osmium et le couple RuO2/BaTi4O9 peuvent également

servir de catalyseur dans cette réaction oxydante.112 Les premiers essais d’oxydation ont été réalisés dans les conditions de Lemieux et Rudloff (Schéma 42). Après 12 heures de réaction le seul produit que nous ayons isolé au départ de l’amine allylique N-Boc 6 s’avère être l’aldéhyde 7. Lorsque cette même amine est mise en réaction avec le catalyseur RuCl3.H2O et NaIO4 pendant 30 heures, l’acide 8

est obtenu après purification avec un rendement de 65%.

110

Chen, Y. K.; Lurain, A. E.; Walsh, P. J. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12225. 111

Piccialli, V. Molecules 2014, 19, 6534. 112

(a) Travis, B. R.; Narayan, R. S.; Borhan, B. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 3824. (b) Okumoto, H.; Ohtsuko, K.; Banjoya, S. Synlett, 2007, 3201.

Schéma 41

3.2.2 Estérification de l’acide N-Boc

Le traitement de l’acide N-Boc 8 en milieu basique avec de l’iodure de méthyle ou de l’iodure d’éthyle permet d’obtenir les deux esters correspondants 9 et 10. En présence de carbonate de potassium dans le diméthylformamide à température ambiante, les rendements obtenus en esters attendus 9 et 10 sont respectivement de 71 et 78% (Schéma 43).

Schéma 42

3.2.3 Essais d’aminolyse des esters pour la formation du noyau azétidinone

La réaction d’aminolyse des esters constitue une méthode douce de préparation des amides. Ce type de réaction est utile pour créer des amides cycliques,113 ou des liaisons amides à partir de composés difonctionnels.114 L’activation d’une amine est plus aisément réalisée par la formation d’un amidure d’aluminium (R2AlNR2),115 provenant en général de l’exposition de cette dernière au

triméthylaluminium,116 ou à l’hydrure de diisobutylaluminium.117 Plus récemment, une équipe de recherche de l’Université de Nottingham en collaboration avec les Laboratoires GlaxoSmithKline a fait la découverte d’une forme plus stable d’agent d’activation que le triméthylaluminium. Ce nouveau réactif (DABAL-Me3), né de la coordination d’AlMe3 avec le DABCO,118 conserve une acidité

de Lewis suffisante pour lui permettre d’activer une amine. Les exemples décrits avec cet adduit concernent à ce jour exclusivement les réactions intermoléculaires entre une amine primaire et un ester usuel (Schéma 44).

113

Bauer, A.; Weber, K-H. Patent DE2165310, 1973 – Chem. Abstr. 1973, 79:92300. 114

Ciofi, L.; Trabocchi, A.; Lalli, C.;Menchi, G.; Guarna, A. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 2780.

115 _{Ooi, T.; Maruoka, K. dans Science of Synthesis; Yamamoto, H., Ed.; Georg Thieme: Stuttgart, 2003, Vol. 7,} 225.

116

Basha, A.; Lipton, M.; Weinreb, S. M. Tetrahedron Lett. 1977, 48, 4171. 117

Huang, P-Q.; Zheng, X.; Deng, X-M. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 9034.

Schéma 43

Des résultats antérieurement obtenus au laboratoire, nous ont conduits à tenter quelques essais de cyclisation intramoléculaire. Les exemples décrits d’aminolyse d’esters utilisant le DABAL- Me3 s’effectue en général au départ d’amines primaires ou d’amines secondaires N-benzylées. Nous

avons donc entrepris de déprotéger le motif tert-butoxycarbonyle, générant ainsi les amines primaires correspondantes. Les bruts réactionnels sont directement mis en réaction avec le DABAL- Me3 au reflux du tétrahydrofurane pendant 12 heures (Schéma 45).

Schéma 44

Les résultats de cette réaction permettant d’accéder à l’azétidinone 11 sont satisfaisants puisque les rendements au départ des esters 9 et 10 sont respectivement de 53 et 55% sur deux étapes.

3.2.4 Vers la formation du noyau azétidinique : essais de réduction de l’azétidinone

La dernière étape correspond à la réduction du motif β-lactame du composé intermédiaire 11. Dans un premier temps nous avons entrepris de tester directement la réduction sur l’azétidinone non protégée.119 Cette dernière a été mise en réaction avec une solution de LiAlH4 1M dans le

tétrahydrofurane (Schéma 46). Lorsque la température avoisine les 0 °C, aucune conversion n’est observée. Au contraire, lorsque le milieu réactionnel est mis à température ambiante, l’azétidinone 11 finit par se dégrader. Dans un second temps, nous avons pensé à protéger la fonction lactame avant même de la réduire. En présence d’hydrure de sodium dans le diméthylformamide, le bromure de benzyle est mis en réaction avec l’azétidinone 11 à température ambiante pendant une heure. Une dégradation du milieu réactionnel est également observée.

119

Hassner, A.; Wiegand, N. J. Org. Chem. 1986, 51, 3652. (b) Roberto, D.; Alper, H. J. Am. Chem. Soc. 1989,

Schéma 45

A la suite de ces différents échecs, nous avons décidé de concentrer nos efforts sur une autre voie d’accès pour la formation de l’azétidine. Nous avons résumé sur le schéma 47 la suite réactionnelle permettant d’accéder à l’azétidinone 11 au départ de la 1-indanone, passant par la formation de l’ester éthylique N-Boc 10. A noter que le rendement global pour cette synthèse est de 7% sur 8 étapes.

Schéma 46