Obtention du spiro[azétidine-2,1’-indane]

Comme précédemment, le traitement de l’aldéhyde N-Ts 17 par le tétrahydruroborate de sodium a permis d’obtenir quantitativement l’alcool 18. Ce dernier est réengagé dans une réaction de tosylation pour former le tosylate 19, utilisé à l’état brut dans l’étape suivante de la synthèse. A partir de cet intermédiaire, la cyclisation intramoléculaire réalisée par substitution du motif tosylate a permis de générer le composé azétidinique N-tosylé 20 via une N-alkylation avec un rendement de 84% sur trois étapes et une pureté vérifiée par HPLC de 94% (Schéma 56).

Schéma 55

Pour des raisons de conservation et vu les faibles quantités de produit à notre disposition, nous avons décidé de ne pas déprotéger l’azétidine 20. Le rendement global obtenu pour générer le 1-tosylspiro[azétidine-2,1’-indane], utilisant le produit ditosylé 19 comme intermédiaire de synthèse est de 15% sur 8 étapes (Schéma 57).

124

Alonso, E.; Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron, 1997, 53, 14355. 125 _{Shohji, N.; Kawaji, T.; Okamoto, S. Org. Lett. 2011, 13, 2626.}

Schéma 56

3.4 Conclusion

Afin d’obtenir des composé à motif spiro[azétidine-2,1’-indanique] plusieurs procédures réactionnelles ont été choisies et testées. Si l’une d’entre elles a permis de générer le motif azétidinone, une autre s’est traduite par l’obtention du noyau azétidinique. Les deux spirocycles 11 et 20 ainsi que le carbamate cyclique 14 isolé lors de nos tentatives d’accès à des cycles dotés de quatre chainons présentent tous trois des enchainements intéressantes tant d’un point de vu chimique que biologique (Schéma 58).

Schéma 57

4. Synthèse de la spiro[indane-1,2’-pyrrolidine]

Les structures pyrrolidiniques représentent une des classes d’hétérocycles azotés naturels les plus répandues.126 Dans cette quatrième partie, nous allons décrire les différentes procédures testées qui nous ont conduits à l’obtention du noyau pyrrolidinique.

4.1 Première voie d’accès : Tentative de cyclisation intramoléculaire par iodoamination

Parmi les différentes méthodes décrites dans la littérature pour la formation de 1- azaspirocycles, l’une d’entre elles a retenu notre attention. Décrite dans l’introduction générale (paragraphe 3.1.4), cette stratégie permet d’obtenir un motif spiro 1-pyrrolidinique par iodoamination de composés fonctionnels disubstitués. L’étape clé correspond à la création d’une liaison carbone-azote par une réaction de N-alkylation mettant en œuvre un intermédiaire iodonium.

4.1.1 Synthèse de l’intermédiaire allylique N-benzylé

Dans cette voie d’accès, l’intermédiaire clé recherché possède un carbone tétrahédrique sur lequel sont liées une chaine allylique et une amine benzylique, intermédiaire pouvant être également obtenu à partir de la 1-indanone. Le groupement benzyle a été choisi en fonction des données de la littérature préconisant l’utilisation de ce type de protection pour effectuer les réactions d’iodoamination.

L’intermédiaire allylique N-benzylé 32 est obtenu à partir de l’imine 27 correspondante dont la synthèse est décrite par une équipe chinoise dans un brevet de 2011.127 Parmi les diverses imines synthétisées par ces auteurs, la condensation de la benzylamine sur la 1-indanone conduit à la N- benzylimine 27 (Schéma 59). Pour ce faire, les réactifs de départs sont introduits dans du dichlorométhane anhydre séché sur tamis moléculaire 4 Å et laissés sous agitation 5 jours à température ambiante. Malgré un temps de réaction long nous avons dans un premier temps choisi de reprendre ces conditions opératoires. Au bout de 5 jours, la conversion de la cétone en imine benzylique est totale. Pour des raisons de stabilité, la N-benzylimine 27, formée quantitativement, est engagée dans l’étape suivante sans étape de purification.

Schéma 58

Par traitement avec le bromure d’allylmagnésium dans le tétrahydrofurane à température ambiante, l’imine précédemment synthétisée produit l’amine allylique N-benzylée 32, isolée avec un rendement de 52% sur deux étapes (Schéma 60). Afin de diminuer le temps de réaction, nous avons cherché un moyen d’activer la fonction carbonyle électrophile pour augmenter la charge δ+ du carbone et, de ce fait, accroître sa réactivité.

Dans un brevet de 2013, 128 les auteurs ont utilisé l’acide de Lewis TiCl4 comme déshydratant

et agent d’activation129 de diverses cétones. A noter que l’éthoxyde de titane a également démontré

127

Fan, Q-H.; Chen, F.; He, Y. Patent CN102050688, 2011 – Chem. Abstr. 2011, 54:614805. 128

Branstrom, A.; Josyula, V. P. V. N.; Arnold, M. A.; Gerasyuto, A.; Karp, G.; Wang, J. Patent WO2013033228,

employé pour chaque acide est différent.

Schéma 59

Après condensation de l’organomagnésien, les rendements en produit isolé sur deux étapes montrent que l’éthoxyde de titane donne les meilleurs résultats. De plus, l’utilisation de cet acide de Lewis a entrainé une diminution du temps de réaction. En effet, contrairement aux conditions décrites dans le brevet, la réaction est agitée seulement 15 heures en lieu et place des 5 jours préconisés.

4.1.2 Essais de cyclisation intramoléculaire par iodoamination

En utilisant une iodoaminocyclisation, Bonjoch et les membres de son équipe ont synthétisé divers 1-azaspiro[4.5]décanes par traitement d’homoallylamines avec le diiode.49 Selon les conditions opératoires décrites par ces auteurs, l’amine allylique N-benzylée 32 est mise en réaction avec du diiode en présence d’une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5% dans le dichlorométhane à température ambiante. Au bout de 16 heures d’agitation, le produit de départ n’est pas totalement consommé mais un produit se forme. Après purification par chromatographie sur colonne de silice le composé isolé est analysé par RMN et spectroscopie de masse.

Il semblerait que le cycle à cinq chainons n’ait pas été généré et que le carbone quaternaire en position 1-indanique ne soit pas spiranique car son déplacement chimique se trouve aux alentours de 140 ppm au lieu de 70 ppm. De plus, les différents signaux sur le spectre du proton nous renseignent un peu plus sur sa structure :

o Signal à 6.22 ppm : désigne la présence d’un proton éthylénique situé en α du carbone quaternaire, proton qui interagi avec les deux protons d’un groupe CH2 situés à 3.28 ppm selon

l’expérience de COSY en RMN 2D du proton;

o Le singulet à 3.46 ppm ainsi que le nombre de protons benzéniques confirme que le motif benzylamine est toujours lié à la molécule ;

o Multiplet à 1.86 ppm : intègre pour un proton lié à un carbone tertiaire, donnée confirmée par l’analyse DEPT, possédant au moins trois voisins d’après la forme du signal.

D’après le nombre de protons total retrouvé sur le spectre RMN 1H et la formule brute C19H19N renseignée par la spectrométrie de masse haute résolution, la molécule possède une

structure tricyclique et un poids moléculaire de 261 g/mol.

En étudiant un possible mécanisme pouvant expliquer toutes ces données, nous en sommes arrivés à la détermination d’une structure potentielle 21 (Figure 24). Elle possèderait un noyau 2-

129

Mukaiyama, T.; Narasaka, K.; Banno, K. Chem. Lett. 1973, 2, 1011. 130 _{Ruano, J. L. G.; Alemán, J.; Cid, M. B.; Parra, A. Org. Lett. 2005, 7, 179.}

aziridinique lié à un motif 1-indène par une chaîne alkyle. Une proposition de mécanisme est donnée à la Figure 25. La benzylamine attaque au pied du pont iodonium formé à partir de l’alcène et du diiode ce qui entraine la formation d’un ammonium cyclique et une ouverture de ce pont. Par un potentiel mécanisme concerté, la base aqueuse NaHCO3 arrache un proton situé en position 2 de

l’indane et l’ammonium cyclique s’ouvre afin de redonner l’amine secondaire qui réalise par la suite une N-alkylation par substitution de l’iode, ce réarrangement permettant d’obtenir le produit 21.

Figure 24 : Structure potentielle du produit secondaire et son spectre RMN 1H

Figure 25 : Proposition du mécanisme amenant à la formation du produit 21

Dans l’optique de valoriser ce réarrangement, nous avons tenté d’optimisé les conditions de réaction (Tableau 1).

Les conditions utilisant simplement du diiode sans présence de base dans du toluène à 95 °C ou du dichlorométhane à 40 °C (Tableau 1, entrées 3 et 6) ne permettent pas de générer le composé 21.131 Le changement de la quantité de solution de bicarbonate de sodium (5% aq.) introduite entraine une diminution légère voire significative du rendement (Tableau 1, entrées 2, 7 et 8). L’absence d’eau ou l’ajout d’un agent de transfert tel que l’hydrogénosulfate de tétrabutylammonium empêchent la réaction d’avoir lieu (entrées 4 et 10).

entrées I2 (eq.) base (eq.) solvant t (°C) / tps (h) 21 (%) 32 (%)a 1 1.5 NaHCO3 5% (4.5) CH2Cl2 TA / 16 42 15 2 1 NaHCO3 5% (4.5) CH2Cl2 TA / 16 38 25 3 1.5 - toluène 95 / 16 0 0 4 1.5 NaHCO3 (4.5) CH2Cl2 TA / 16 0 100 5 1.5 Et3N (1.5) CH2Cl2 TA / 16 0 100 6 1.5 - CH2Cl2 40 / 16 0 100 7 2 NaHCO3 5% (4.5) CH2Cl2 TA / 16 21 14 8 3 NaHCO3 5% (4.5) CH2Cl2 TA / 16 8 0 9 1.5 NaHCO3 5% (4.5) THF TA / 16 7 30 10 1.5 NaHCO3 5% (4.5) + TBAHS (2) CH2Cl2 TA / 16 0 100 11 1.5 NaHCO3 5% (4.5) CH2Cl2 TA / 4 29 35 12 1.5 NaHCO3 5% (4.5) CH2Cl2 TA / 30 35 0 a

Récupération du produit de départ

Tableau 1

Le remplacement du dichlorométhane par le tétrahydrofurane provoque une diminution de la réactivité puisque seulement 7% de l’aziridine 21 sont obtenus avec récupération de 30% de l’amine de départ (Tableau 1, entrée 9). Au bout de 4 heures d’agitation, le composé attendu est déjà isolé à hauteur de 29% malgré la conversion non totale du produit de départ (entrées 11). Au contraire, lorsque le temps de réaction est augmenté, le milieu réactionnel se dégrade et seulement 35% sont isolés (entrée 12). En conclusion, nous avons constaté que malgré la formation du produit réarrangé 21, le produit de départ n’est jamais totalement consommé et que, de surcroît il se dégrade au cours du temps.

4.1.3 Alternatives à l’iodocyclisation : Utilisation de réactifs au mercure et au sélénium

En 1978, Heck et al. ont décrit la synthèse de la ()-Nornicotine dont le cycle pyrrolidinique a été généré par cyclisation intramoléculaire avec de l’acétate de mercure(II).132 L’addition de la double liaison sur Hg(OAc)2 provoque le départ d’un groupement acétoxy ce qui montre que le mécanisme

est le même que celui avec le diiode. Après cyclisation, le motif acétoxymercurique lié par liaison covalente au cycle est réduit par NaBH4 (Schéma 61).133

Schéma 60

132

Franck, W. C.; Kim, Y. C.; Heck, R. F. J. Org. Chem. 1978, 43, 2947. 133 _{Perie, J. J.; Laval, J. P.; Roussel, J.; Lattes, A. Tetrahedron, 1972, 28, 675.}

Plus récemment, une équipe de chimistes rouennais a étudié la synthèse stéréocontrolée de pyrrolidines à partir d’amines secondaires homoallyliques par sélénocyclisation.134 Cette réaction mettant en jeu un halogénure de sélénylbenzène (PhSeX) peut être comparée à une halocyclisation (Schéma 62). Un excès d’halogénure leur a permis d’obtenir un mélange cis/trans 10:90 de β- halopyrrolidines (bromées ou chlorées) avec de bons rendements.

Schéma 61

Nous avons testé ces deux conditions sur le substrat 32 afin de comparer les résultats avec ceux obtenus par l’iodoamination. Le réactif Hg(OAc)2, accessible au laboratoire ne permet pas de

générer le composé pyrrolidinique souhaité mais provoque la dégradation du produit de départ (Schéma 63). Enfin, l’essai de sélénocyclisation à l’aide de PhSeBr entraine la formation d’un produit différent de celui attendu. Isolé avec un rendement de seulement 22%, le composé 22 possède une structure se rapprochant de celle précédemment émise à la figure 4, à la différence près, que le groupement sélénylbenzène reste lié à la molécule, interdisant la formation du cycle aziridinique (Schéma 63). Contrairement au mécanisme décrit dans la publication, le brome ne s’additionne pas sur notre substrat.

Schéma 62

Une proposition de mécanisme est donnée à la figure 26. La benzylamine attaque au pied du pont sélénium formé à partir de l’alcène et du PhSeBr ce qui entraine la formation d’un ammonium cyclique et une ouverture de ce pont. Par un potentiel mécanisme concerté, la base aqueuse Na2CO3

arrache un proton situé en position 2 de l’indane et l’ammonium cyclique s’ouvre afin de redonner l’amine secondaire, ce réarrangement permettant d’obtenir le produit 22.

Figure 26: Proposition du mécanisme amenant à la formation du produit 22

134

(a) Outurquin, F.; Pannecoucke, X.; Berthe, B.; Paulmier, C. Eur. J. Org. Chem. 2002, 1007. (b) Franck, X.; Leleu, S.; Outurquin, F. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 4437.

benzyl-2-pyrrolidine n’a pas été généré, c’est pourquoi nous avons dû chercher une autre voie d’accès compatible avec les substrats engagés afin d’éviter tout réarrangement. A noter que la structure du produit réarrangé par iodoamination semble contenir une aziridine et, malgré notre curiosité, nous n’avons pas réussi à trouver des conditions suffisantes permettant d’atteindre de bons rendements en ce type de produits. Nous avons donc abandonné l’étude concernant cette méthodologie.