Réactifs de Togni

En 2006, Togni et al. ont reporté la synthèse des dérivés d’iode hypervalent II.B77 et II.B80 possédant un groupement CF3, maintenant connus sous le nom de réactifs de Togni (Schéma 135).¹⁵² Ces réactifs ont été synthétisés par échange de ligands successifs sur les précurseurs benziodoxoles correspondants II.B75 et II.B79, la source de CF3 utilisée étant le réactif de Ruppert-Prakash (CF3SiMe3). Plus récemment, ces procédés ont été revus et les auteurs ont publié des voies de synthèse améliorées.¹⁵³

Schéma 135

151

Zheng, G.; Ma, X.; Li, J.; Zhu, D.; Wang, M. J. Org. Chem. 2015, 80, 8910-8915.

152 Eisenberger, P.; Gischig, S.; Togni, A. Chem. Eur. J. 2006, 12, 2579–2586.

167

Depuis la synthèse de II.B77 et II.B80, un nombre croissant d’exemples de trifluorométhylation par ces réactifs ont été décrits et ce sont les réactifs les plus utilisés pour réaliser la trifluorométhylation d’une large variété de substrats. De manière similaire aux réactifs d’Umemoto, seuls des exemples sélectionnés seront présentés étant donné l’étendue de la bibliographie dans ce domaine. Les mécanismes mis en jeu n’étant pas prouvés, il est supposé que les trifluorométhylations réalisées avec les réactifs de Togni soient radicalaires et/ou ioniques.¹⁵⁴

 Trifluorométhylation d’alcènes non activés

La trifluorométhylation d’alcènes non activés pour former des composés allyliques trifluorométhylés a été décrite indépendamment par Parsons et Buchwald¹⁵⁵ et Wang et al.¹⁵⁶ en 2011. Les conditions développées par Parsons et Buchwald impliquent l’utilisation du réactif de Togni II.B77, d’une quantité catalytique du complexe de cuivre(I) [(MeCN)4Cu]PF6 (15 mol %) et d’un léger excès d’oléfine II.B81 pour éviter la formation de produits di-trifluorométhylés (Schéma 136, éq 1). De façon similaire, les conditions de Wang et al. mettent un jeu une quantité catalytique de CuCl (10-20 mol %) et un excès d’oléfine II.B83 ou de réactif de Togni II.B77 en fonction des substrats (Schéma 136, éq 2). Dans les deux cas, les composés aliphatiques trifluorométhylés II.B82 et II.B84 sont obtenus avec de bons rendements et avec de très bonnes sélectivités en faveur de l’isomère (E).

Schéma 136

 Trifluorométhylation d’énols et d’énolates

La transformation de l’α-nitroester II.B85 en ester trifluorométhylé II.B86 a été le premier exemple de trifluorométhylation décrit par Togni et al. utilisant II.B80 (Schéma 137).¹⁵⁷ Cette trifluorométhylation a probablement lieu via un énolate intermédiaire.

154 Pour une revue récente, voir : Charpentier, J.; Früh, N.; Togni, A. Chem. Rev. 2015, 115, 650–682 et les références ci-incluses.

155

Parsons, A. T.; Buchwald, S. L. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 9120-9123.

156 Wang, X.; Ye, Y.; Zhang, S.; Feng, J.; Xu, Y.; Zhang, Y.; Wang, J. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 16410–16413.

168 Schéma 137

Les auteurs ont ensuite montré que II.B80 était capable de réaliser la trifluorométhylation des β-cétoesters cycliques II.B87 avec des rendements moyens (40-67%) (Schéma 138).

Schéma 138

Une version énantiosélective de cette réaction a été développée par le groupe de Gade (Schéma 139).¹⁵⁸ La trifluorométhylation des β-cétoesters cycliques II.B89 en présence du réactif de Togni II.B80, d’un complexe de cuivre(II) [Cu(OTf)2] et d’un ligand Boxmi II.B91, a fourni les β-cétoesters cycliques trifluorométhylés II.B90 avec d’excellents rendements (83-94%) et de très bons excès énantiomériques (80-99%). Jusqu’à présent, le mécanisme de trifluorométhylation de β-cétoesters et d’α-nitroesters est inconnu, mais on peut cependant supposer que la forme énol ou énolate soit l’espèce active du substrat, en tant que nucléophile ou accepteur du radical CF3^•.

Schéma 139

Togni et al. ont montré que les énolates de lithium des oxazolidinones II.B92 réagissaient avec le réactif II.B77 pour donner les oxazolidinones trifluorométhylées II.B93 avec de bons rendements (40-91%) et de bonnes diastéréosélectivités (r.d. = 77:23-97:3) (Schéma 140).¹⁵⁹ Après coupure de la copule chirale, les

158 Deng, Q.-H.; Wadepohl, H.; Gade, L. H. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 10769-10772.

169

auteurs ont obtenu l’alcool β-trifluorométhylé II.B94 et l’acide β-trifluorométhylé II.B95 énantioenrichis avec de très bons rendements.

Schéma 140

MacMillan et Allen ont décrit la trifluorométhylation énantiosélective des aldéhydes II.B96 en présence d’un catalyseur de cuivre(I) et de l’organocatalyseur II.B97 (Schéma 141).¹⁶⁰ Dans ces conditions, les aldéhydes α-trifluorométhylés II.B98 ont été obtenus avec de bons rendements (70-87%) et d’excellents excès énantiomériques (93-97%). Des fonctionnalisations ultérieures ont permis aux auteurs d’accéder aux mêmes types de produits que ceux obtenus avec un auxiliaire chiral (voir Schéma 140).

Schéma 141

Dans cette trifluorométhylation d’aldéhydes, l’organocatalyseur II.B97 transformerait l’aldéhyde II.B96 en énamine T2 (Schéma 142). Cette énamine réagirait avec l’iodonium U2, généré par la coupure de la liaison I—O du réactif de Togni II.B80 par CuCl, pour former l’iminium V2. Le groupement CF3 serait

170

ensuite transféré à l’iminium de manière énantiosélective par élimination réductrice pour libérer l’iodure W2 et l’iminium X2 qui fournirait, après hydrolyse, l’aldéhyde α-trifluorométhylé II.B98 et régénèrerait l’organocatalyseur II.B97.

Schéma 142

 Trifluorométhylation de composés carbonylés insaturés

Hu et al. ont montré que le réactif de Togni II.B77 permettait de réaliser la trifluorométhylation décarboxylante d’acides α,β-insaturés II.B99 en présence d’une quantité catalytique de cuivre(II).¹⁶¹ Les composésvinyliques trifluorométhylés II.B100 ont été obtenus avec de bons rendements (42-74%) et de bonnes sélectivités en faveur de l’isomère (E) à partir de II.B99 (Schéma 143, éq 1). En revanche, un large excès d’oléfine II.B99 (4 équiv) est nécessaire et Zhu et al. ont amélioré la méthode en utilisant le photocatalyseur Ir(ppy)3 en très faible quantité (1 mol %).¹⁶² Dans ces conditions, les composés vinyliques trifluorométhylés II.B102 ont été synthétisés avec des rendements légèrement supérieurs à ceux reportés par Hu et al. (59-87% versus 42-74%) et de bonnes sélectivités en faveur de l’isomère (E) (E/Z = 72:28-99:1) (Schéma 143, éq 2).

161 He, Z.; Luo, T.; Hu, M.; Cao, Y.; Hu, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 3944-3947.

171 Schéma 143

Bi et al. ont développé une méthode d’α-trifluorométhylation d’une large gamme de composés α,β-insaturés carbonylés II.B103 incluant des cétones, des esters, des thioesters et des amides (Schéma 144).¹⁶³ En présence du réactif de Togni II.B77 et d’une quantité catalytique de CuI (10 mol %), les composés trifluorométhylés II.B104 ont été obtenus avec de bons rendements (50-92%) et des sélectivités totales en faveur de l’isomère (E). Les auteurs proposent la formation d’un radical CF3^• suivie de la trifluorométhylation en α de la fonction carbonyle, due à la stabilisation du radical benzylique intermédiairement formé.

Schéma 144

 Trifluorométhylation d’énamides et dérivés

La première trifluorométhylation d’énamides a été décrite par Feng et Loh en 2012.¹⁶⁴ En présence du réactif de Togni II.B77 et d’une quantité catalytique du complexe Cu(MeCN)4PF6 (10 mol %), les énamides II.B105 ont fourni exclusivement l’isomère (E) des énamides trifluorométhylés II.B106 avec de bons rendements (53-90%) (Schéma 145). De nombreux énamides trifluorométhylés possédant un groupement aromatique ont été synthétisés (par exemple II.B106a-b) mais un seul exemple d’énamide possédant un hétérocycle (II.B106c) ou d’énamide aliphatique (II.B106d) a été décrit.

163 Fang, Z.; Ning, Y.; Mi, P.; Liao, P.; Bi, X. Org. Lett. 2014, 16, 1522−1525.

172 Schéma 145

Signalons qu’une réaction d’oxytrifluorométhylation a également été mise au point par les auteurs. Lorsque II.B105 a été traité par du CuCl dans le méthanol, les hémiaminals II.B107 ont été obtenus avec des rendements quasi-quantitatifs (96-99%) sans qu’une purification par chromatographie sur gel de silice soit nécessaire (Schéma 146). De la même manière que pour la synthèse des énamides trifluorométhylés II.B106, un seul exemple d’hémiaminal non aromatique a été décrit (II.B107d).

Schéma 146

Afin d’étudier le mécanisme de ces deux réactions, les auteurs ont réalisé des expériences en présence d’inhibiteurs de radicaux. Lorsque du TEMPO a été ajouté au milieu réactionnel contenant II.B105, le réactif de Togni II.B77 et Cu(MeCN)4PF6, un mélange complexe contenant l’adduit TEMPO-CF3 a été isolé (Schéma 147, éq 1). Après examen attentif du spectre RMN ¹H du brut réactionnel, les auteurs ont remarqué que celui-ci était très proche de celui obtenu en présence du complexe CuCl2 testé lors de l’optimisation des conditions réactionnelles. Ils en ont donc conclu que l’effet délétère du TEMPO pouvait provenir de deux facteurs : le TEMPO pourrait réagir en partie avec le réactif de Togni II.B77 ou il pourrait également intéragir avec le complexe de cuivre(I) pour former un complexe de cuivre(II), les

173

auteurs ayant montré que CuCl2 était inefficace pour réaliser la réaction de trifluorométhylation. En revanche, l’addition de 3,5-di-tert-4-butylhydroxytoluène (BHT) n’a eu aucun effet délétère sur la réaction de II.B105 lorsque le réactif de Togni II.B77 a été utilisé (Schéma 147, éq 2). De plus, lors du suivi de la réaction par résonance paramagnétique électronique (EPR), aucune espèce radicalaire n’a été détectée.

Schéma 147

Se basant sur ces expériences et les résultats obtenus, les auteurs ont proposé un mécanisme ionique (Schéma 148). L’iodonium Z2, généré par réaction entre le complexe de cuivre(I) Y2 et le réactif de Togni II.B77, réagirait avec l’énamide II.B105 pour former le cyclopropane d’iode(III) A3 qui serait en équilibre avec l’α-iodo(III) imine B3. Une élimination réductrice conduirait à l’imine trifluorométhylée D3. Dans les conditions utilisant le système CuCl/MeOH, une addition nucléophile du méthanol fournirait l’hémiacétal II.B107. Dans le cas du système [(MeCN)4Cu]PF6/THF, la complexation du cuivre(I) Y2 par l’imine D3 conduirait à l’imine E3 et l’élimination d’un proton en α rendu acide permettrait de former l’énamide trifluorométhylé II.B106, ce qui régénèrerait ainsi le complexe de cuivre(I) Y2.

174 Schéma 148

Suite à ces travaux, Masson et al. ont décrit plusieurs méthodes de trifluorométhylation photocatalysée d’ène-carbamates et d’analogues, II.B108, impliquant l’addition d’un nucléophile externe.¹⁶⁵ Lorsque la réaction a été réalisée dans le méthanol en présence du réactif de Togni II.B77 (1.2 équiv) et du photocatalyseur Ru(bpy)3(PF6)2 (5 mol %), les hémiaminals II.B109 ont été obtenus avec de bons rendements (55-92%) et des rapports diastéréoisomériques variables (50:50-94:6) (Schéma 149). Des composés trifluorométhylés comprenant des amines protégées par un groupement de type carbamate (II.109a-b), dont des pyrrolidines trifluorométhylées, ou des thiourées (II.109c-d) ont pu être obtenus. .

175 Schéma 149

Les auteurs ont ensuite étendu la méthode à l’utilisation de nucléophiles aminés (NaN3) et carbonés (KCN) en réalisant la réaction dans un mélange THF/H2O (1:1). Néanmoins, pour obtenir les produits trifluorométhylés correspondants II.B110-111 avec de bons rendements (55-79%), une augmentation de la quantité du réactif de Togni II.B77 utilisée (2-2.5 équiv) ainsi que l’ajout de PPh3 (10 mol %) ont été nécessaires (Schéma 150).

Schéma 150

Comme la réaction de trifluorométhylation n’a pas lieu sans irradiation ou sans photocatalyseur et qu’elle est inhibée par l’ajout d’un inhibiteur de radicaux (TEMPO), les auteurs ont proposé que la forme excitée I2 du photocatalyseur H2 générée sous irradiation réagisse avec le réactif de Togni II.B77 pour former la forme oxydée J2 du photocatalyseur et le radical CF3^• (Schéma 151). Ce radical s’additionnerait régiosélectivement sur l’ène-carbamate ou dérivé II.B108 pour donner le radical α aminé F3 stabilisé par la présence de l’azote. Ce radical F3 serait ensuite oxydé en iminium G3 par le catalyseur sous la forme oxydée J2 du catalyseur ce qui bouclerait le cycle catalytique. L’addition du nucléophile présent dans le milieu réactionnel sur l’iminium G3 conduirait ensuite aux produits trifluorométhylés II.B109-111.

176 Schéma 151

2 Objectif et résultats

2.1 Objectif

Si les hétérocycles azotés sont rencontrés dans de nombreuses molécules naturelles, ils sont également présents dans de nombreuses molécules d’intérêt pharmaceutique, agrochimique ou d’intérêt pour les matériaux. Le groupement CF3 est un groupement privilégié en chimie médicinale car il permet d’améliorer les propriétés biologiques des molécules sur lesquelles il est introduit. Il est donc important de développer des méthodes d’accès à des hétérocycles azotés trifluorométhylés. Malgré les nombreux progrès dans le domaine de la trifluorométhylation, peu de méthodes d’accès à des hétérocycles azotés et notamment à des pipéridines trifluorométhylées ont été décrites à ce jour dans la bibliographie. Notre objectif est donc de développer une méthode d’accès à ces composés.

Comme nous l’avons vu dans la partie bibliographique, les réactifs de Togni sont devenus des réactifs de trifluorométhylation de choix pour une variété de substrats nucléophiles. Des réactions de trifluorométhylation et d’oxytrifluorométhylation d’énamides linéaires ont déjà été décrites dans la bibliographie.^164,165 Cependant très peu d’exemples de trifluorométhylation d’énamides cycliques ont été mentionnés. Ainsi, nous nous sommes intéressés à la réactivité d’ène-carbamates de type II.R1 afin d’obtenir des hétérocycles azotés trifluorométhylés de type II.R2 ou de type II.R3 en utilisant le réactif de Togni II.B77, un catalyseur et un nucléophile (Schéma 152). Ces motifs II.R2 et II.R3 seraient des briques moléculaires intéressantes pouvant permettre d’accéder à une variété d’hétérocycles azotés trifluorométhylés.

177 Schéma 152

2.2 Synthèse des substrats

Afin d’étudier le champ d’application de la réaction de trifluorométhylation d’hétérocycles azotés, une variété de substrats a été préparée et leurs synthèses sont présentées ci-dessous.