1 Bibliographie
2.3 Mise au point des conditions de trifluorométhylation
2.3.1 Etude préliminaire
Afin de déterminer le système catalytique capable de promouvoir la trifluorométhylation d’ène-carbamates cycliques, nous avons choisi d’étudier la réactivité de la tétrahydropyridine II.1 comme substrat modèle. Inspirés par les trifluorométhylations d’énamides décrites dans la bibliographie,164,165 nous avons choisi d’utiliser le réactif de Togni II.B77 comme source de CF3 et plusieurs complexes de cuivre ainsi que l’influence du solvant sur la réaction ont été étudiés.
Lorsque la réaction a été réalisée en présence de CuCl (10 mol %) dans le CH2Cl2, la tétrahydropyridine trifluorométhylée en position C3 II.51 a été obtenue avec un rendement de 49% (Tableau 26, entrée 1). Le rendement a pu être légèrement amélioré lorsque CuCl a été remplacé par CuI (55% vs 49%) (Tableau 26, entrée 2 vs 1). Signalons qu’avec le complexe (MeCN)4CuPF6, aucune réactivité de II.1 n’a été observée (Tableau 26, entrée 3). Lorsque la réaction a été réalisée dans l’acétonitrile une chute de rendement a été constatée (39% vs 55%) (Tableau 26, entrée 4 vs 1) et dans le THF une conversion incomplète de II.1 a été observée après 24 h (Tableau 26, entrée 5).
185
Entrée Catalyseur Solvant Rendement en II.51a
1 CuCl CH2Cl2 49%b 2 CuI CH2Cl2 55%b 3 (MeCN)4CuPF6 CH2Cl2 0% 4 CuI MeCN 39%b 5 CuI THF -c a
Rendement après purification par chromatographie sur silice. bII.51 obtenu contaminé par II.52. cConversion incomplète après 24 h à 50 °C.
Tableau 26
Notons que dans la plupart des conditions permettant la trifluorométhylation de II.1, la tétrahydropyridine II.51 est contaminée par le sous-produit II.52 qui proviendrait de l’attaque nucléophile du carboxylate dérivé du réactif de Togni II.B77 sur l’iminium intermédiaire H3 formé au cours de la réaction (Schéma 168).174
Schéma 168
Une étude rapide de l’influence du groupement protecteur de l’azote de la tétrahydropyridine a ensuite été réalisée dans les meilleures conditions obtenues précédemment (Togni II.B77, CuI, CH2Cl2, 50 °C) (Tableau 26, entrée 2). Contrairement à la tétrahydropyridine II.1 protégée par un groupement Boc, la tétrahydropyridine II.4 protégée par un groupement Cbz a fourni la tétrahydropyridine trifluorométhylée II.53 impure avec un rendement approximatif de 40% (Tableau 27, entrée 1). La présence d’un groupement tosyle s’est révélée être défavorable car la dégradation de II.6 a été observée et le produit II.54 n’a pas pu être isolé de manière pure, que la réaction soit réalisée à 50 °C pendant 6 h ou à température ambiante pendant 24 h (Tableau 27, entrées 2-3). Suite à ces résultats, nous avons décidé de conserver le groupement protecteur Boc pour la suite de notre étude.
186
Entrée Substrat T (°C) Temps Produita Résultat
1 50 6 h n.d (~40%)
2 50 6 h n.d (~20%)
3 t.a 24 h n.d (~20%)
Tableau 27
2.3.2 Optimisation des conditions de trifluorométhylation
Etant donné les rendements moyens obtenus lors des essais préliminaires de trifluorométhylation d’ène-carbamates cycliques et dérivés, une optimisation des conditions de trifluorométhylation était nécessaire. Pour augmenter le rendement de trifluorométhylation, il était nécessaire de supprimer la formation du sous-produit résultant de l’attaque nucléophile du carboxylate provenant du réactif de Togni II.B77 sur l’iminium intermédiaire H3 supposé se former. Dans ce but, nous avons décidé d’étudier l’influence de deux types d’additifs : des acides qui permettraient de protoner le carboxylate ArCO2- pour limiter son attaque nucléophilie sur H3 ou des bases qui pourraient favoriser l’élimination du proton en C3 présent dans l’intermédiaire H3 pour accéder à la tétrahydropyridine souhaitée. D’autres complexes de cuivre et d’autres réactifs de trifluorométhylation ont également été testés. Signalons que les additifs ont été ajoutés en léger excès par rapport à II.1 (1.5 équiv) dans les expériences menées par la suite. Dans un premier temps, l’influence d’un additif acide a été évaluée. Malheureusement l’ajout d’APTS a conduit à la dégradation de II.1 (visuellement observable lors de la réaction) et du réactif de Togni II.B77 (Tableau 28, entrée 2). En présence d’acide acétique, le produit souhaité II.51 a été obtenu avec un rendement faible de 24% (Tableau 28, entrée 3). En revanche l’ajout de PPTS, s’est avéré légèrement bénéfique et le produit II.51 a été isolé avec un rendement de 60% sans que le sous-produit II.52 n’ait été observé (Tableau 28, entrée 4). Signalons que le groupement Boc est sensible aux conditions acides qui pourraient peut-être entrainer sa coupure et expliquer les chutes de rendement en II.51 lorsque l’APTS et AcOH sont utilisés comme additif.
187
Entrée Additif Rendementa
1 Aucun 55%
2 APTS -b
3 AcOH 24%
4 PPTS 60%
a
Rendement après purification par chromatographie sur silice. bLa dégradation totale de II.51 a été observée.
Tableau 28
Dans un deuxième temps, l’ajout de bases a été testé. En présence de tétraméthylguanidine ou de di-tert-butylpyridine, le rendement en produit de trifluorométhylation II.51 n’a pas été modifié par rapport à celui obtenu sans additif (Tableau 29, entrées 2-3 vs 1). L’ajout d’imidazole nuit au rendement de la réaction puisque celui-ci chute à 24% (Tableau 29, entrée 4). Lorsque la diisopropyléthylamine (DIPEA) a été ajoutée au milieu réactionnel, un nouveau produit a été formé mais il n’a pas pu être identifié et aucune trace de II.51 n’a été observée (Tableau 29, entrée 5). En revanche, l’addition de DBU a été bénéfique puisque II.51 a été isolé pur (sans être contaminé par II.52) avec un rendement de 65% (Tableau 29, entrée 6).
Entrée Additif Rendementa
1 Aucun 55% 2 55% 3 di-tert-butylpyridine 56% 4 Imidazole 24% 5 DIPEA -b 6 DBU 65% a
Rendement après purification par chromatographie sur silice. bUn produit inconnu a été obtenu.
Tableau 29
Etant donné l’effet bénéfique du DBU sur la formation de II.51, une étude en présence de différents complexes de cuivre a été réalisée. Malheureusement, le remplacement de CuI par le complexe de cuivre(I) CuTc ou par Cu(OTf)2 a mené à une chute significative du rendement en II.51 (Tableau 30, entrées 2-3).
188
Entrée Cat. de Cu Rendementa
1 CuI 65%
2 CuTc 26%
3 Cu(OTf)2 39%
a
Rendement après purification par chromatographie sur silice.
Tableau 30
Signalons que les réactifs d’Umemoto II.B33-34 comme source de CF3 ont été testés, mais des rendements faibles en II.53 ont été obtenus (32% et 3%) (Tableau 31, entrées 2-3).
Entrée Source de CF3 Rendementa
1 Togni II.B77 65%
2 Umemoto II.B33 32%
3 Umemoto II.B34 3%
a
Rendement après purification par chromatographie sur silice.
Tableau 31
Suite à cette étude, nous avons donc choisi de retenir les conditions suivantes pour généraliser la trifluorométhylation d’ène-carbamates cycliques et dérivés : réactif de Togni II.B77 (1.2 équiv), CuI (10 mol %), DBU (1.5 équiv), CH2Cl2, 50 °C, 6 h (Tableau 29, entrée 5).
2.3.3 Champ d’application de la réaction de trifluorométhylation
Une fois les conditions optimisées mises au point, une série d’ène-carbamates cycliques et dérivés ont été engagés dans la réaction de trifluorométhylation (Tableau 32). Le résultat obtenu pour la trifluorométhylation de la tétrahydropyridine II.1 protégée par un groupement Boc a été rappelé (Tableau 32, entrée 1).
Dans les conditions optimisées, la tétrahydropyridine II.4 protégée par un groupement Cbz s’est révélée, comme précédemment, moins réactive que la tétrahydropyridine II.1 et un mélange inséparable de la tétrahydropyridine trifluorométhylée II.53 et du produit de départ II.4 dans un rapport 1,5:1 a été obtenu avec un rendement global moyen de 50% après purification par chromatographie sur gel de silice (Tableau 32, entrée 2). L’influence de la taille du cycle de l’hétérocycle azoté a ensuite été évaluée. Le dihydropyrrole II.7 et la tétrahydroazépine II.8 ont tous les deux conduit aux produits trifluorométhylés
189
II.55 et II.56 correspondants avec des rendements faibles, respectivement de 15-20% et 20-30% (Tableau 32, entrées 3-4). D’autre part, la dihydropyridinone II.20 n’a pas réagi dans les conditions de trifluorométhylation même en présence de 1.5 équiv du réactif de Togni II.B77 (Tableau 32, entrée 5) et la dihydropyridinone II.36, protégée par un groupement benzyle, a donné une faible quantité du produit trifluorométhylé II.58 impur (Tableau 32, entrée 6). Signalons que ces résultats se sont révélés être assez peu reproductibles et que les rendements n’ont pas pu être réellement améliorés malgré plusieurs essais.
Entrée Substrat Nb équiv Produit (Rendement)
1 1.2
2 1.2
3 1.2
4 1.2
190
6 1.5
a
Rendement après purification par chromatographie sur silice. bAucune conversion de II.20 n’a été observée.
Tableau 32