Métathèse impliquant des pyridines 2,5-disubstituées avec l’acrylate de méthyle I.72 77

Afin d’étudier l’influence de la nature du substituant du cycle hétéroaryle, plusieurs alcools homoallyliques comportant des pyridines 2,5-disubstituées ont été engagés dans la réaction de métathèse avec l’acrylate de méthyle. Les pyridines 2,5-disubstituées ont été préférées aux 2,3-disubstituées pour des raisons de facilité de synthèse.

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Lorsque l’alcool homoallylique I.17 portant la 2-chloropyridine a été engagé dans la métathèse croisée avec l’acrylate de méthyle, l’ester α,β-insaturé I.109 a été isolé avec un bon rendement de 67% et une excellente sélectivée (E)/(Z) supérieure à 95:5 (Tableau 19, entrée 2). La nature de l’halogénure en C2 de la pyridine n’a aucune influence significative sur la réaction puisque les alcools homoallyliques I.110-111 portant respectivement une bromopyridine et une fluoropyridine ont été isolés avec des rendements comparables à I.109 qui sont respectivement de 73% et 68% avec des sélectivités totales en faveur de l’isomère (E) (Tableau 19, entrées 3-4). La présence d’un groupement trifluorométhyle sur la pyridine permet également d’éviter la désactivation du catalyseur et le produit de métathèse I.112 a été obtenu avec un bon rendement de 73% et une sélectivité (E)/(Z) supérieure à 95:5 (Tableau 19, entrée 5). De manière surprenante, la présence des groupements méthoxy et tert-butyle en C2 de la pyridine permet également à la métathèse d’avoir lieu et les esters α,β-insaturés I.113-114 ont été isolés avec des rendements respectifs de 51% et de 52% et des sélectivités (E)/(Z) supérieures à 95:5 (Tableau 19, entrées 5-6).

Afin de rationaliser ces résultats, nous avons tenté de corréler les rendements obtenus en produits de CM, les alcools homoallyliques possédant des pyridines substituées en C5 et en C2 par différents groupements, avec les valeurs de pKa estimées pour les couples pyridinium/pyridine à l’aide d’ACD/Labs. En effet, comme l’ont démontré Fogg et al.,⁸³ la basicité de Brønsted de l’N-hétéroaryle est le facteur prédominant de dégradation du catalyseur de GH-II par déprotonation de l’intermédiaire métallocyclobutane (Schéma 50).

En l’absence de substituant en α de l’azote, le pKa estimé pour le couple pyridinium/pyridine correspondant à I.3 est de 5,38. Rappelons que, dans toutes les conditions de métathèse, l’oléfine I.3 ne réagit pas, probablement à cause d’une désactivation du catalyseur induite par la pyridine (Tableau 19, entrée 1). L’introduction d’un halogène ou d’un groupement trifluorométhyle en position C2 de la pyridine entraine une diminution conséquente du pKa (pKa < 1) et cette diminution de la basicité du noyau pyridinique corrèle avec les rendements obtenus lors de la métathèse des oléfines pyridiniques correspondantes I.17-20. Les rendements similaires obtenus pour la formation des composés I.109-112 peuvent se justifier par les valeurs voisines des pKa (-0,25 à 0,98) (Tableau 19, entrées 2-5). En présence d’un groupement méthoxy sur la pyridine, le pKa est suffisamment abaissé (3,59 comparé à 5,38 en l’absence de substituant) pour permettre à l’oléfine I.21 de réagir en métathèse et de former I.113 avec un rendement moyen de 51% qui peut provenir d’une désactivation partielle du catalyseur (Tableau 19, entrée 6). Lorsqu’un tert-butyle est présent en C2, un pKa de 5,92, supérieur à celui du couple pyridinium/pyridine ne comportant pas de substituant, a été calculé. Dans ce cas, l’obtention de l’ester α,β-insaturé I.114 par métathèse avec un rendement moyen pourrait être dû à l’encombrement stérique qui réduirait la nucléophilie de l’azote (Tableau 19, entrée 7). Ce résultat pourrait suggérer que la basicité de Brønsted de la pyridine ne serait pas le seul facteur en jeu lors de la désactivation du catalyseur.

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Entrée Oléfine Produit pKa^a Rdt Rapport (E)/(Z)^b

1 5,38 0% - 2 -0,25 67% > 95:5 3 0,98 73% 100:0 4 -0,24 68% 100:0 5 0,74 73% 100:0 6 3,59 51% > 95:5 7 5,92 52% 100:0 a

pKa calculé par ACD/Labs pour le couple pyridinium/pyridine. ^bRapport déterminé par RMN ¹H du brut réactionnel et qui ne diffère pas du rapport du produit isolé.

Tableau 19

Signalons que parmi les substituants électro-attracteurs testés, c’est le groupement triflate qui semble le plus efficace pour désactiver la pyridine, puisque l’acétate homo-allylique I.27 a fourni le produit de métathèse I.115 avec un très bon rendement de 85%. Le groupement triflate en position C2 entraine une

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forte baisse du pKa du couple pyridinium/pyridine (-2,47) et cette faible basicité peut expliquer le rendement élevé obtenu (Schéma 77).

Schéma 77

Les comparaisons des pKa du couple pyridinium/pyridine peuvent être utilisées pour proposer un modèle empirique afin de prévoir la réactivité d’un alcène comportant une pyridine en fonction du pKa estimé qui dépend des substituants qui sont présents sur la pyridine. D’après cette étude, on peut admettre que pour limiter la désactivation du catalyseur et ainsi obtenir un bon rendement, il est nécessaire d’abaisser le pKa de la pyridine à une valeur proche de 0-1. A une valeur proche de celle de la pyridine elle-même (5.23), il est possible de limiter la désactivation du catalyseur notamment en introduisant des substituants encombrants en C2 et/ou en C6.

Ainsi, une large gamme de substituants en C2 de la pyridine permet d’éviter la désactivation du catalyseur induite par l’N-hétéroaryle. Les groupements électro-attracteurs donnent les meilleurs résultats mais des oléfines portant une pyridine substituée par un groupement encombrant ont aussi pu être impliquées avec succès dans une réaction de métathèse.

2.4.1.4 Métathèse impliquant des alcools homoallyliques comportant des N-hétéroaryles variés et l’acrylate de méthyle I.72

Après avoir démontré la généralité de la métathèse croisée en terme de partenaires oléfiniques et de substituants sur le cycle pyridinique, la réaction a été étendue à des alcools homoallyliques substitués par divers N-hétéroaryles et l’acrylate de méthyle a été choisi comme partenaire dans les conditions précédemment optimisées. Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous (Tableau 20). Par souci de facilité de synthèse, l’atome de chlore a été choisi comme substituant pour désactiver les N-hétéroaryles puisque la plupart des précurseurs disponibles commercialement possèdent un atome de chlore.

Les oléfines I.29 et I.32 comportant des dichloropyridimines ont fourni les produits de métathèse I.116 et I.117 avec de bons rendements, respectivement de 82% et 70%, ainsi que d’excellentes sélectivités (E)/(Z) de 100:0 et 93:7 (Tableau 20, entrées 1-2). L’oléfine I.35 portant la 2-chloroisoquinoline a également pu être utilisée et l’ester α,β-insaturé I.118 a été isolé avec un rendement acceptable de 53% et une totale sélectivité pour l’isomère (E) (Tableau 20, entrée 3). Des chloro-imidazoles peuvent aussi être impliqués dans une CM. Lorsque l’alcool homoallylique I.41 substitué par un N-méthylimidazole a été traité dans les conditions de métathèse, le produit souhaité I.119 a été obtenu avec un rendement faible de 21%, probablement à cause d’un manque de désactivation de l’azote portant le groupement méthyle malgré la délocalisation de son doublet dans le cycle (Tableau 20, entrée 4). En effet, l’oléfine

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I.44 substituée par un N-phénylimidazole, qui possède donc une deuxième délocalisation possible pour le doublet de l’azote, a fourni le produit de métathèse I.120 avec un bon rendement de 71% et une sélectivité (E)/(Z) supérieure à 95:5 (Tableau 20, entrée 5). Enfin, l’alcool homoallylique I.45 incorporant un N-méthylpyrazole a été transformé en ester α,β-insaturé I.121 avec un excellent rendement de 82% et une totale sélectivité en faveur de l’isomère (E) (Tableau 20, entrée 6).

Entrée Oléfine Produit Rendement Rapport (E)/(Z)^a

1 82% 100:0 2 70% 93:7 3 53% 100:0 4 21% 100:0 5 71% > 95:5 6 82% 100:0 a

Rapport déterminé par RMN ¹H du brut réactionnel et qui ne diffère pas du rapport obtenu pour le produit isolé.

Tableau 20

La stratégie qui consiste à réduire la basicité d’un N-hétéroaryle afin de limiter la désactivation du catalyseur en introduisant un groupement en α de l’azote et ainsi permettre à une réaction de

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métathèse d’avoir lieu, n’est donc pas limitée à la pyridine mais peut être appliquée à une large gamme d’N-hétéroaryles à 6 et 5 chaînons.

2.4.2 Métathèse impliquant des alcools et acétates allyliques comportant une