Les PTPs comme cibles potentielles des drogues anti-tumorales :

Plusieurs inhibiteurs des PTKs ont été proposés et validés en clinique. Ce n’est pas le cas pour les PTPs, d’abord pour leur émergence assez récente comme cible des drogues anti-tumorales. Vu leurs rôles anti-oncogéniques ou pro-oncogéniques, la tendance maintenant conduit à les considérer comme des cibles thérapeutiques potentielles360,361.

Comme pour la plupart des enzymes, des effets secondaires peuvent apparaître lors de l’inhibition ou l’activation d’une PTP, parce que les PTPs interviennent dans la régulation de plusieurs voies de signalisation et qu’une même voie de signalisation peut être régulée par plusieurs PTPs.

Du fait de la forte conservation de leur site actif, il est difficile de mettre au point une drogue spécifique ciblant spécifiquement une PTP donnée. Ce challenge existait pour les PTKs mais après le ciblage de la poche à ATP plusieurs inhibiteurs spécifiques ont vu le jour. Il pourrait en être de même pour les PTPs à cause de leurs richesses en domaines spécifiques propres à chaque PTPs. Ceci permettrait la mise au point des molécules spécifiques ciblant à la fois le site actif et ces sites spécifiques362. Le résultat le plus encourageant jusqu’à présent est celui concernant l’inhibition spécifique d’une phosphatase PTP1B qui présente une similitude structurale avec la phosphatase TCPTP. Une molécule a montré une spécificité au moins 30 fois supérieure pour PTP1B comparé à TCPTP363.

Parmi les difficultés rencontrées lors du design des molécules inhibitrices des PTPs se trouve la polarité élevée des composants actifs. Les molécules ne parviennent pas à franchir la membrane plasmique et par conséquent présentent une mauvaise biodisponibilité. Très peu d’études ont pu montrer l’efficacité des inhibiteurs de PTP1B dans les cellules en culture. Ceci a amené à administrer la prodrogue avec des modifications chimiques favorisant son entrée dans les cellules363,364.

SHP2 est la PTP oncogénique la plus concernée en termes de développement des traitements anticancéreux. Ainsi, de récents travaux ont montré l’efficacité et la spécificité d’un nouvel inhibiteur de SHP2, le phenylhydrazonopyrazolone sulfonate (PHPS1)365. Sur un autre front,

d’autres approches visent à cibler les domaines extracellulaires des PTPs récepteurs afin de moduler leur activité.

Des études poussées sont requises pour mieux comprendre les mécanismes par lesquels les PTPs interviennent dans la régulation pro ou anti-oncogénique afin de mettre en place des thérapies cliniquement relevantes.

Il n’existe pas d’activateurs des PTPs suppresseurs de tumeurs en pharmacopée, cependant l’étude des mécanismes d’activation de ces enzymes pourrait permettre de proposer certains produits tels que les analogues de la somatostatine. L’activation des phosphatases PTPs par les récepteurs de somatostatine présente un des mécanismes antiprolifératifs de la somatostatine et ses analogues. Les PTPs interviennent dans la signalisation de plusieurs types de récepteurs à activité tyrosine kinase. SHP-1, SHP2 et DEP-1/PTPh ont été identifiées parmi les PTPs effecteurs de la signalisation de récepteurs de la somatostatine366.

La somatostatine a un effet inhibiteur sur la sécrétion exocrine et endocrine de plusieurs hormones et facteurs de croissance, sur la motilité gastrique et intestinale et sur la prolifération cellulaire367, elle est un inducteur de l’apoptose367,368. La somatostatine a une demi-vie très courte de 1.5 min, d’où l’intérêt des analogues synthétiques qui sont plus stables tels que l’octréotide et le lanreotide. Les analogues ont le même effet que la somatostatine369. Pasireotide, un analogue de somatostatine, a montré un effet à large spectre des récepteurs de somatostatine d’où son avantage par rapport aux autres analogues utilisés en clinique370. Certains de ces analogues sont capables d’induire l’activité de SHP1 via les récepteurs sst2 et sst5371,372.SHP-1 s’associe au récepteur occupé par son ligand et déphosphoryle les récepteurs aux facteurs de croissance ainsi que leur système de signalisation. Ceci induit l’arrêt du cycle cellulaire en phase G0-G1371. Sur les membranes des cellules, l’analogue de somatostatine, RC-160, se lie au récepteur et recrute l’enzyme SHP1. Puis une stimulation d’activité tyrosine phosphatase membranaire par l'analogue est observée dans les cellules et son effet inhibiteur sur la prolifération cellulaire est par ailleurs annulé par l'orthovanadate, inhibiteur spécifique de la tyrosine phosphatase. L'ensemble de ces résultats est donc en faveur de l'implication d'une activité tyrosine phosphatase dans l'effet antiprolifératif des analogues stables de la somatostatine Via le récepteur sst2373.

Il existe 5 récepteurs aux somatostatines, SSTR1 à 5. Ces récepteurs appartiennent à la famille des récepteurs couplés aux protéines G.

Tous les récepteurs de somatostatine inhibent le cycle cellulaire. Ils activent des PTPs qui vont cibler des substrats spécifiques phosphorylés par les récepteurs des facteurs de croissance et inhibent en effet des voies mitogéniques telles que la voie ERK1/2, la voie PI3K/Akt et la voie d’acide nitrique/cGMP374. STTR 2 active la phosphatase SHP1 ce qui induit la déphosphorylation de l’unité p85 de PI3K et par suite l’inhibition de PI3K et Akt375. Les récepteurs SST1, SST2 et SST5 participent ensemble à l’inhibition de la voie (extracellularly Regulated Kinase) ERK1/2 via l’activation de la kinase JAK2/ la phosphatase SHP2 et la phosphatase PTPη qui déphosphoryle ERK1/2, ce qui aboutit finalement à l’arrêt du cycle cellulaire376. D’une manière intéressante SST2 a le comportement d’un gène

suppresseur de tumeurs dans le cancer pancréatique, son expression baisse dans 90% des adénocarcinomes pancréatiques humains, sa réexpression dans des lignées pancréatiques humaines induit l’apoptose et la sensibilité au facteur nécrotique tumorale a -TNFa377.

En inhibant PI3K, les petites proteines G Rac ou Rho, les récepteurs 1, 2, 3 et 4 des somatostatines inhibent l’invasion cellulaire374.