Les récepteurs HERs

Depuis la découverte des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs, et grâce au progrès de la biologie moléculaire, le cancer apparait comme une maladie de la signalisation.

Les tyrosines kinases représentent une grande partie de l'ensemble des oncoprotéines qui jouent un rôle transformant dans une grande variété des cancers. C’est pourquoi, l'identification et le développement des thérapies pour les états pathologiques qui sont liés à une activation anormale des tyrosine kinases (l'expression accrue, une mutation ou une stimulation autocrine) conduisant à la signalisation oncogénique anormale ont pris une place centrale comme une cible puissante pour le traitement du cancer161,162.

Parmi les récepteurs à activité tyrosine kinase, les EGFRs, que nous détaillerons à titre d’exemple car ce sont les premiers étudiés et les mieux compris163. Ces récepteurs sont exprimés à l’état physiologique dans de nombreux types de tissus d’origine épithéliale, mésenchymateuse ou encore neurale, dans lesquels ils jouent un rôle majeur dans le développement, la prolifération, la différentiation et le métabolisme cellulaire164. Les récepteurs HER sont surexprimés ou présentent des mutations activatrices dans de nombreux types tumoraux et sont souvent associés avec un très mauvais pronostic dans les cancers du sein. Le signal de ces récepteurs peut être atténué par différents mécanismes : L’endocytose du récepteur et du ligand, la fusion des vésicules endocytosiques avec des endosomes précoces, ou l’action des certaines phosphatases165 telles que la protéine tyrosine phosphatase PTP1B. PTP1B est nécessaire à la formation de tumeurs dans les souris MMTV-HER2 en déphosphorylant une phosphorylation inhibitrice de l’oncogène src166. Elle est aussi capable de déphosphoryler le récepteur EGFR endocytosé167. PTEN déphosphoryle le second messager PIP3. D’autres phosphatases peuvent moduler le signal des EGFRs, telles que SHP1 qui induit la déphosphorylation de EGFR et HER2 dans des lignées du cancer du sein (SKBR3)168, PTPN9 qui induit la déphosphorylation de Erb2169 et PTPN13 qui régule négativement la phosphorylation de Erb2170. La phosphorylation de Her2 augmente lors de l’inhibition d’expression par SiRNA de PTPN3, PTPN13, PTPN14, PTPRB, PTPRD et PTPRE, PTPRN2170.

Les récepteurs HERs :

Les récepteurs de la famille du récepteur du facteur de croissance épidermique humain ou Human Epidermal growth factor (EGFR (ErbB-1/HER1), HER2 (ErbB-2), HER3 (ErbB-3) and HER4 (ErbB-4), sont parmi les premiers oncogènes identifiés et sont les récepteurs les plus étudiés en cancérologie. Ils font partie de la superfamille des récepteurs à tyrosine kinase.

La signalisation commence par la fixation du ligand sur le récepteur, ce qui induit la dimérisation du récepteur (homo ou hétérodimérisation). Dans le versant intracellulaire du récepteur, les tyrosines subissent une transphosphorylation induisant le recrutement des molécules de signalisation. Les réponses cellulaires diffèrent en fonction des différentes

combinaisons de dimérisation au niveau du récepteur171, ce qui engendre un degré élevé de diversité de signalisation (figure 16). Il a été démontré qu’en général les signalisations provoquées par les hétérodimères sont plus actives que celles provoquées par les homodimères et que les hétérodimères induisent plus de phosphorylations sur tyrosine dans les protéines effectrices.

Her2 reste le partenaire préféré des HERs. Les hétérodimères contenant HER2 et plus particulièrement les dimères HER2-HER3 sont les plus actifs et les plus stables172 car la présence de HER2 améliore la stabilisation du dimère sans avoir besoin d’un ligand173 et HER3 peut recruter des médiateurs protéiques sans avoir d’activité kinase174. Le dimère HER2/HER3 fonctionne comme une unité oncogénique améliorant la prolifération dans le cancer du sein175.

Les ligands des récepteurs HER se divisent en trois groupes (figure 17) : -Ceux qui se lient spécifiquement l’EGFR : Le EGF, l’amphiréguline et le TGFα.

-Ceux qui se lient à EGFR et HER4 : La β-celluline, l’heparin-binding-EGF et l’épiréguline -Le troisième groupe se compose des neurégulines 1 à 4 et qui présentent une affinité pour les récepteurs HER3 et HER4. Des épissages alternatifs du gène des neurégulines donnent trois types de protéines : glial growth factor, sensory- and- motor-neuron-derived factors et hereguline176.Il existe 4 isoformes d’hérégulines : HRGa, HRGb1, HRGb2, HRGb3177.

Fig.16. Le réseau de signalisation des HERs. Les signalisations des HERs sont très complexes et consistent en

plusieurs niveaux. Le ligand et son récepteur dimèrisé constituent le début de la signalisation. Après la dimérisation, le recrutement des protéines adaptatrices, l’activation des enzymes et des seconds messagers et l’activation des facteurs de transcription. Ceci produit une variété des réponses biologiques telles que la croissance, la migration, l’apoptose et l’adhésion. Extrait de zaczeck et al 2005.

-Aucun ligand ne se fixe sur le récepteur orphelin HER2175.

1.1.1. HER1 ou EGFR

EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) : Il fait partie des premières tyrosines kinases à activité proto-oncogène kinase identifiés178. Découvert en 1978 et cloné en 1984163, il a un rôle majeur dans le développement des tissus épithéliaux. Son activation favorise la prolifération, la mobilité et freine l’apoptose179. Il joue un rôle dans la transition épithélio-msenchymateuse, dans la régulation des métalloprotéases, dans le maintien de la souchitude et dans l’angiogenèse tumorale180. En clinique, son expression est associée à une progression métastatique181.

Deux sous populations des récepteurs HER1 ont été identifiées. Les récepteurs à haute affinité avec les ligands (EGF, TGF-a) et ceux à basse affinité de Kd @300 pM et 2 nM respectivement. La fixation des ligands à haute affinité active les voies des RAS/RAF/MAPK et PI3K/Akt, tandis que la fixation des ligands sur les récepteurs à basse affinité a pour conséquence l’activation des voies STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) et PLCγ/PKC (Phospholipase Cγ/ Proteine kinase C)182. La majorité des réponses biologiques observées des EGFRs sont générées par les signalisations des EGFRs de haute affinité qui ne représentent que 10% des EGFRs. Il n’y a aucune différence structurale entre les deux sous populations de récepteurs EGFRs, elles dérivent du même transcrit et elles possèdent la même séquence d’acides aminés. La différence émane de différence de localisation sur la membrane plasmique ou de différence d’interaction avec des « sites externes » tels que les puits de clatherine. Une étude en 2008 a montré qu’il s’agit plutôt d’une coopérativité négative que de

Fig.17. Principaux ligands responsables de l’activation des récepteurs HER. Ces ligands présentent tous un domaine EGF-like qui leur confère leur spécificité de liaison. Ces ligands se divisent en trois groupes en fonction de leur affinité pour les différents récepteurs: Il n’existe aucun ligand identifié pour HER2. D’après García-Sáenz et al 2009

deux sous populations distinctes et qu’à basse concentration le dimère fixe un seul ligand et si la concentration du ligand est assez élevée le dimère est occupé par deux ligands183.

1.1.2. HER2

Dans la famille des HERs, HER2 est le plus proche de HER1184. Pas de ligands connus pour ce récepteur, mais lorsqu’il est surexprimé, il est capable de se dimériser en absence du ligand. HER2 est surexprimé dans à peu près 15% des cancers mammaires et est lié à un phénotype agressif172. Dans la majorité (95%) des cas, sa surexpression est due à l’amplification de son gène.

1.1.3. HER3

HER3 ne présente aucune activité kinase intrinsèque. L’activation des voies de signalisation dépend de sa dimérisation, habituellement avec HER2. Dans un premier temps HER3 n’est pas apparu dans la liste de screening des oncogènes et aucune altération importante d’HER3 n’a été mise en évidence dans les tumeurs humaines, son activité maligne émane de HER2. La perte de son expression dans les cellules surexprimant HER2 inhibe la croissance des cellules de la même manière que la perte de fonction de HER2.

1.1.4. HER4

HER4 présente une homologie avec EGFR, son mécanisme d’action n’est pas parfaitement expliqué. Son expression est associée avec un bon pronostic dans les cancers du sein de stade précoce185. La signalisation en aval d’HER4 est associée à la différenciation, l’apoptose et la diminution de la tumorigénicité.