Matériel et méthodes
G. Diagnostic differentiel :
3. Protocole de traitement NEPHROBLASTOME GFA Néphro 2005 :
Chimiothérapie pré-opératoire :
Formes localisées : Stades I, II, III : ACT D 45γ/Kg ↓ ↓
VCR 1.5 mg/m² ↓ ↓ ↓ ↓
Semaines l___l___l___l ← Chirurgie
1 2 3 4
Formes métastatiques : Stades IV
ACT D 45γ/Kg ↓ ↓ ↓ VCR 1.5 mg/m² ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ADRIA 50mg/m² ↓ ↓ Semaines l___l___l___l___l___l ← Chirurgie 1 2 3 4 5 6 Néphroblastomes bilatéraux : V V V V A A |---|---|---| Semaine 1 2 3 4 V = Vincristine 1,5 mg/m² - A = Actinomycine D 45 μg/kg DOX = 50 mg/m²
1ère évaluation à la semaine 5 (échographie) Tumeur stable / Diminution tumorale :
V V V V A A |---|---|---| Semaine 5 6 7 8 Si progression : V V V V A A DOX DOX - |---|---|---| Semaine 5 6 7 8
Définitions des stades :
Stade I :
Tumeur localisée, encapsulée, non rompue et complètement enlevée. Pas de ganglions anormaux. La capsule peut être infiltrée par la tumeur mais cette dernière n'atteint pas la surface extérieure de la capsule, et est complètement réséquée. La tumeur peut pénétrer dans le bassinet et plonger dans l'uretère, mais n'infiltre jamais leur paroi. Les vaisseaux du sinus rénal ne sont pas atteints. Une atteinte des vaisseaux intra rénaux peut être présente.
Stade II :
Tumeur s‘étendant au delà du rein mais non rompue et complètement enlevée. Pas de ganglions envahis. La tumeur s'étend au-delà du rein ou pénètre à travers la capsule rénale et/ou la pseudo capsule fibreuse dans la graisse péri rénale mais est complètement réséquée. La tumeur infiltre le sinus rénal et/ou envahit les vaisseaux lymphatiques ou sanguins en dehors du parenchyme rénal mais est complètement réséquée. La tumeur infiltre les organes adjacents ou la veine cave mais est complètement réséquée.
Stade III :
Exérèse incomplète, thrombose veineuse tumorale, adhérences. Ganglions locorégionaux envahis. Rupture tumorale avant ou pendant l'intervention. La tumeur atteint la surface du péritoine.
Stade IV : Métastases (poumon, foie, os, ganglions au delà de la région
abdominopelvienne).
Stade V : Atteinte bilatérale, découverte au diagnostic ou lors de l‘exploration
Chimiothérapie post-opératoire :
Concerne les types histologiques à bas risque et à risque intermédiaire seulement.
Stade I confirmé : ACT D 45γ/Kg ↓ ↓ VCR 1.5 mg/m² ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ Semaines l___l___l___l...l___l___l___l 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Stades II et III : ACT D 45γ/Kg ↓ ↓ ↓ ↓ VCR 1.5 mg/m² ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓
ADRIA 40mg/m² ↓ ↓ 3 sem de repos Semaines l___l___l___l___l___l___l...l...l...l 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 RXT ACT D 45γ/Kg ↓ ↓ VCR 1.5 mg/m² ↓ ↓ ↓ ADRIA 40mg/m² ↓ Semaines l____l____l____l____l 11 12 13 14 15 17 18 19 20 21 23 24 25 26 27
Stade IV :
Chimiothérapie première à 3 drogues pendant 6 semaines .
Bilan radiologique à la 7ème semaine et poursuite du traitement. (métastases pulmonaires et hépatiques)
a) Néphrectomie, radiothérapie abdominale éventuellement, selon le stade local. b) Si le poumon et ou le foie sont normalisés, poursuite de la chimiothérapie
(VCR, Act. D, Adria) comme les stade III (Adria dose cumulée max. 300 mg/m²).
Pas de radiothérapie sur poumons et/ou foie.
c) En cas de résidu tumoral au bilan de la 7ème semaine. Exérèse chirurgicale, si on peut espérer une exérèse complète :
Si métastasectomie complète (d’après le chirurgien, l’imagerie et l’anapath.)
poursuite de la chimiothérapie à 3 drogues, comme les stades III.
Si métastactectomie non faite (métastases multiples, chirurgie illusoire), et si
métastasectomie incomplète : irradiation des 2 poumons à 15 Gy, avec éventuellement surimpression très localisée de 10 Gy. Ensuite, chimiothérapie à 3 drogues, ou si possible chimiothérapie des histologies “ à haut risque ”, appliquée ici à ces mauvais répondeurs à la chimiothérapie première.
Dans tous les cas, la dose cumulée d’Adriamycine ne doit pas dépasser : 300 mg/m² pour les formes métastatiques seulement
250 mg/m² si irradiation du cœur 250 mg/m² pour les stades II-III
Histologies à haut risque : Chimiothérapie post-opératoire :
- Stade I : VCR, ACTINO, ADRIA : comme les stades II et III risque intermédiaire
- Stade II, III, IV : VP 16, Carboplatine, Cyclophosphamide, Doxorubicine.
VP16 150 mg/m² ↓↓↓ ↓↓↓ CARBO 200 mg/m² ↓↓↓ ↓↓↓ CYCLO 450 mg/m² ↓↓↓ ↓↓↓ ↓↓↓ ADR 50 mg/m² ↓ ↓ ↓ RXT 1←2---3→4----5----6----7----8----9----10----11----12----13---14---15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 VP16 = Etoposide = 150 mg/m² IV CARBO = Carboplatine = 200 mg/m² IV ADR = Doxorubicine = 50 mg/m² IV CYCLO = Cyclophosphamide = 450 mg/m² IV
I. Surveillance :
Dans les formes métastatiques : un contrôle radiographique pulmonaire tous les mois durant 1 an, tous les 2 mois la deuxième année, tous les 3 mois durant 15 mois, tous les 6 mois durant 18 mois, puis une fois par an durant 2 ans.
Alors qu’en cas de néphroblastome non métastatique après l'obtention de la rémission complète, sont recommandés :
Un contrôle radiographique pulmonaire à 6 semaines, 3 mois, tous les 3 mois durant 15 mois, tous les 6 mois durant 18 mois, puis une fois par an durant 2ans
Un contrôle de la créatininémie et une échographie rénale tous les 6 mois durant 4 ans.
j. Facteurs pronostic :
Le pronostic des formes métastatiques d‘emblée de néphroblastomes d'histologie dite « favorable » ou de sarcomes à cellules claires s'est régulièrement amélioré dans les 20 dernières années, au même titre que les formes localisées. Dans l'étude SIOP-9 la survie sans événement est de 66% et la survie globale de 75% [5]. Le pronostic des formes extra-pulmonaires en général et des formes combinées étendues reste globalement plus grave que celui des formes pulmonaires isolées [76]. Surtout, l importance pronostique péjorative de l‘envahissement ganglionnaire à distance, bien que rare, doit être soulignée.
La probabilité de guérison des tumeurs métastatiques d'histologie défavorable est très faible (moins de 25% dans les expériences de la SIOP et du groupe nord-américain). Cela est particulièrement le cas des formes dites anaplasiques diffuses initialement métastatiques dont le pronostic reste catastrophique : 18 décès sur 22 cas dans les études SIOP-1 à 9 et 22 décès sur 23 cas dans les études NWTS-3 et 4 [77].
Seules les formes sarcomateuses à cellules claires, au potentiel métastatique retardé et à tropisme squelettique et pulmonaire, ont bénéficié de la diversification des chimiothérapies utilisées ces dernières années contenant les anthracyclines et les alkylants. Leur survie sans récidive à 2 ans s'est élevée de 31 à 69 % entre les études NWTS 1-2 et l'étude NWTS-3. Des rechutes très tardives, notamment squelettiques, sont observées dans ces tumeurs [78].
Les résultats du protocole SIOP-9 pour les tumeurs localisées montrent que la survie sans récidive et la survie globale à 5 ans sont respectivement de 100% pour les stades I d'histologie de bas risque,86 % et 93% pour les stades I d‘histologie standard ou anaplasique, 82% et 87% pour les stades II d'histologie standard sans ganglions, 77% et 89%pour les stades II avec atteinte ganglionnaire et les stades III 64% et 79% pour les tumeurs d'histologie défavorable [74].
Le pronostic des formes bilatérales d'histologie non anaplasique est finalement excellent, avec une survie dépassant 70% [79], mais il faut compter sur l'importance de la réduction néphronique qui, au fil du temps, peut conduire par un syndrome d'hyperfiltration, à une insuffisance rénale terminale à l'âge adulte.
Les rechutes de néphroblastomes concernent environ 20% de l'ensemble de la population. Compte tenu des stratégies adaptées au risque initial et des traitements reçus antérieurement par ces patients, les indications thérapeutiques des récidives varient énormément. Leur pronostic est ainsi très variable et aucune étude globale n'a pu jusqu'à présent voir le jour dans ces situations très diverses, comportant de faibles effectifs. Les rechutes pulmonaires sont les plus fréquentes, plus de 70% dans l'étude NWTS-1 et dans l‘étude SIOP-9 [74,80]. Elles sont limitées au poumon dans près des deux tiers des cas. Le pronostic des rechutes pulmonaires isolées est meilleur que celui des autres sites. L'étendue de la rechute pulmonaire est importante à considérer puisque la survie après rechute passe de 64% à 3 ans en cas d'atteinte d'un seul poumon, à 32% si le deux poumons sont atteints [81]. Les rechutes abdominales sont beaucoup plus rares (moins de 10%) et ont un pronostic globalement moins bon avec
une survie inférieure à 25%. Dans des études récentes comme celle du NWTS-3, il faut souligner la signification péjorative d'une rechute survenant en zone antérieurement irradiée avec un pronostic très médiocre de 15% à 3 ans versus 77% si elle survient en zone non antérieurement irradiée [80]. La gravité des rechutes ganglionnaires à distance a déjà été signalée, notamment les rares formes médiastinales. Les rechutes osseuses sont l'apanage des sarcomes à cellules claires et ont pu bénéficier dans les l0 dernières années des combinaisons d'ifosfamide-VP16 et de carboplatine- VPl6, avec des survies notables à long terme. Les rechutes cérébrales sont l'apanage des formes rhabdoïdes et ne sont actuellement pas curables.
Outre le site de la rechute, d'autres facteurs pronostiques de ces rechutes ont été identifiés : l'histologie, le délai d'apparition de la rechute, la survenue en territoire non irradié ou préalablement irradié, le nombre de médicaments reçus initialement et en particulier le traitement par anthracyclines [80, 82]. Au total, sur le plan pronostic, peuvent être considérées comme de bon pronostic les rechutes de néphroblastomes répondant aux six critères suivants : rechutes d'histologie favorable, d'un stade 1 ou 2 sans envahissement ganglionnaire initial, après traitement par seulement deux drogues (Vincristine, Actinomycine) , rechute pulmonaire isolée et limitée ou rechute locale limitée et en zone non irradiée antérieurement , rechute tardive plus de 12 mois après le diagnostic. Pour ces rechutes, les chimiothérapies conventionnelles non encore reçues sont largement utilisées. La chirurgie doit être discutée dans les formes pauci-métastatiques. La radiothérapie peut être aussi une thérapeutique efficace dans cette situation. Ces critères ont été considérés par le groupe coopérateur français (SFOP) comme une indication à l'utilisation d'une stratégie investigative. Les patients mis en rémission complète ou quasi complète par une chimiothérapie conventionnelle recevaient une chimiothérapie à haute dose de consolidation. La chimiothérapie de consolidation était une combinaison de melphalan, d'étoposide et de carboplatine (MEC) suivie d'autogreffe de cellules souches. La survie sans récidive et la survie globale des 29 patients traités par cette stratégie ont été respectivement de 50 et 60%. La toxicité du conditionnement a été particulièrement sévère.
En conclusion, la survie des enfants atteints de néphroblastome est actuellement supérieure à 85%, tous stades confondus. La décroissance progressive des traitements permet à plus de 65% des enfants de guérir sans avoir reçu d'anthracyclines ni de radiothérapie, et donc sans aucun risque de complications tardives des traitements. Les formes plus graves de la maladie (métastases initiales ou rechutes) sont actuellement, malgré leur rareté, de mieux en mieux définies et posent le problème d'un traitement particulier adapté et précoce. L‘âge au moment du diagnostic est généralement considéré comme le mieux établi des facteurs de pronostic. La plupart des auteurs sont d‘accord sur le meilleur pronostic lié au jeune âge. Parmi les symptômes cliniques, l‘existence d‘importantes douleurs abdominales et à fortiori d‘un syndrome abdominal aigu sont de mauvais pronostic.
En résumé les facteurs pronostiques défavorables au cours du néphroblastome sont les suivants :
Une extension anatomo-clinique correspondant à un stade III - IV L‘envahissement des ganglions locorégionaux
Une forme histologique défavorable anaplasique ou sarcomateuse. Dans notre étude l‘évolution de nos patients a été marquée par : 7 patients sont en rémission complète et ont terminé leur traitement. 2 patients sont toujours sous traitement post-opératoire.
3 patients sont perdus de vue, alors que leurs évolutions étaient favorables. 1 rechute : reprise évolutive pulmonaire, patient traité selon le protocole SIOP
01 à haut risque.
3 décès : un patient qui a présenté une rupture tumorale avant la chirurgie, un autre avec un néphroblastome droit avec métastase hépatique, et le dernier un néphroblastome gauche avec métastase pulmonaire.
Le néphroblastome est la plus fréquente des tumeurs rénales malignes chez l’enfant, il affecte surtout le jeune enfant, entre 1 à 5 ans. Il est très rapidement évolutive, avec dissémination régionale dans l'espace rétro-péritonéal, les ganglions, les vaisseaux et dans la cavité péritonéale en cas d'effraction tumorale, et a un fort potentiel métastatique aux poumons et au foie.
Environ 10 à 15 % des patients présentent, au moment du diagnostic, des métastases surtout pulmonaires, plus rarement hépatiques. La découverte d'autres localisations est tout à fait inhabituelle dans le néphroblastome et doit faire discuter le recours à une documentation histologique.
Il faut souligner le rôle pronostique défavorable de l'envahissement ganglionnaire extrarégional et des formes métastatiques extra pulmonaires.
Le diagnostic repose sur l'imagerie, en particulier sur l‘échographie qui peut être compléter par un scanner ou une IRM.
La prise en charge est pluridisciplinaire et associe chimiothérapie, chirurgie avec ou sans radiothérapie.
La stratégie thérapeutique des formes métastatiques tient compte du stade local postopératoire qui est le plus souvent étendu et qui influence le taux de survie.
Schématiquement, la chimiothérapie préopératoire est intensifiée par l'adjonction de la doxorubicine à l'association vincristine et actinomycine D. La radiothérapie de la loge rénale est réalisée dans la période postopératoire en cas de stade local II N+ ou III. La chimiothérapie postopératoire est également intensifiée grâce à l'adjonction du carboplatine, de l'étoposide et de l'ifosfamide. L'efficacité de ces combinaisons thérapeutiques permet souvent de guérir les métastases pulmonaires et d'éviter ainsi une thoracotomie ou une irradiation pulmonaire séquellogène.
Dans les protocoles SIOP, les patients atteints de tumeurs de risque intermédiaire ou de bas risque et en rémission complète de leurs métastases (après chimiothérapie et éventuelle exérèse chirurgicale) ne reçoivent pas d'irradiation pulmonaire alors que celle-ci reste systématique dans les études NWTS.
Le taux de survie global pour l'ensemble des néphroblastomes métastatiques est maintenant d'environ 75 %.
Résumé
:Titre : néphroblastome métastatique à propos de 16 cas. Auteur : El Hanafi Azzeddine
Mots clés : néphroblastome; métastase, chimiothérapie ; chirurgie, radiothérapie Rapporteur : Pr M. KISRA
Notre série comporte 16 patients, traités pour métastases secondaire au Néphroblastome , suivis au CHOP et traités chirurgicalement au service de Chirurgie A de l’Hôpital d’enfant de Rabat entre Janvier 2010 et Novembre 2014.
L’âge moyen de survenue était de 4 ans 1 mois (extrêmes 5mois–7ans) et le sexe ratio était de 0.6.
Il y a une prédominance chez les enfants issus du milieu urbain avec un pourcentage de 62,5% des cas contre 37,5% des cas issus du milieu rural.
Le maximum de cas a été diagnostique en 2010, 5 cas soit 31,25%.
Le principal motif de consultation était la masse abdominale (87,5 %). Et des troubles respiratoires ont été retrouvés chez 3 cas soit 18,75 %.
Un seul cas avait une malformation à type de rein en fer à cheval.
Les localisations secondaires pulmonaires isolées ont été retrouvées chez 14 cas soit 87,5%. Des lésions pulmonaires associées à des lésions hépatiques chez 1 cas soit 6,25% et des métastases hépatiques isolée chez un seul cas soit 6,25 %.
L’intervalle libre entre la tumeur initiale et les métastases était en moyenne de 2 mois, avec des extrêmes entre 0 et 12 mois.
Tous les enfants de notre série ont bénéficié d’une chimiothérapie préopératoire. Une néphrectomie a été faite dans 15 cas.
L’histologie a été favorable chez 4 patients, intermédiaire chez 9 patients et défavorables chez 2.
L’évolution a été marquée par des rechutes dans un cas et favorable dans 75 % des cas. Trois décès ont été recensés dans cette série (18,75 %).
Summary:
Title: metastatic nephroblastoma about 16 cases. Author: Azzedine El Hanafi
Keywords: nephroblastoma; metastasis, chemotherapy; surgery, radiotherapy Rapporteur: Prof. M. kisra
Our series includes 16 patients treated for secondary metastases to Nephroblastoma followed at CHOP and surgically treated at Surgery Department A of Rabat children's hospital between January 2010 and November 2014.
The average age of onset was 4 years 1 month (range 5 months-7 years) and sex ratio was 0.6.
There is a predominance in children of urban areas with a percentage of 62.5% of cases against 37.5% of cases from rural areas.
The maximum case was diagnosed in 2010, 5 cases or 31.25%.
The main reason for consultation was abdominal mass (87.5%). And respiratory disorders were found in 3 cases or 18.75%.
One case had a malformation type horseshoe kidney.
Isolated pulmonary secondary locations were found in 14 cases or 87.5%. Lung injury associated with liver injury in 1 case 6.25% and liver metastases isolated from a single case or 6.25%.
The free interval between the primary tumor and metastasis was in average of two months, with extremes between 0 and 12 months.
All children in our series benefited from preoperative chemotherapy. And nephrectomy was done in 15 cases.
The histology was positive in 4 patients, intermediate in 9 patients and negative in 2 The evolution was marked by relapse in one case and positive in 75% of cases. Three deaths were reported in this series (18.75%).
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