Propriétés physico-chimiques des cyclodextrines

1.2.1.Cyclodextrines natives

Les α, β et ɣ-CDs diffèrent principalement par la dimension de leur cavité, il en résulte des capacités d’inclusion différentes pour chaque CD (tableau 2). La distance entre les deux types d’hydroxyles secondaires (OH2 et OH3) de deux sous-unités différentes de la β-CD conduit à la formation de liaisons hydrogène intramoléculaires, ce qui limite la solvatation aqueuse de la β-CD par rapport à ses analogues à 6 et 8 unités glucose.

α-CD β-CD ɣ-CD

Nombre d’unité glucose 6 7 8

Masse molaire (g/mol) 972 1135 1297

Solubilité dans l’eau à 25°C (g/l) 145 18,5 232

Diamètre de la cavité (Å) 4,7-5,3 6,0-6,5 7,5-8,3

Hauteur de cône (pm) 790 790 790

Nombre de molécules d’eau contenues dans la cavité 6-8 11-12 13-17

Température de fusion (°C) 275 280 275

pKa à 25°C 12,3 12,2 12,1

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Sur le plan de la toxicité, aucune des CDs natives ne présente de nocivité majeure pour l’homme, que ce soit sous forme orale ou cutanée (Szejtli, 1982 et 1996). Néanmoins, les cyclodextrines natives peuvent être néphrotoxiques à partir d’une certaine dose puisque la complexation du cholestérol du système sanguin aboutit à son accumulation et à sa précipitation dans les reins. De fait, certaines cyclodextrines modifiées qui ne présentent pas cette propriété sont préférées aux cyclodextrines natives dans le cadre de la formulation pharmaceutique (CDs alkylées).

1.2.2.Cyclodextrines modifiées

La présence de groupements hydroxyles potentiellement réactifs permet des substitutions variées sur les cyclodextrines, modifiant ainsi les caractéristiques existantes (solubilité, capacité d’inclusion, stabilité,…). Les groupements hydroxyles peuvent être sélectivement fonctionnalisés par des substituants neutres (alkyles…) ou ionisables (carboxyméthyle, sulfate, amine,…). Deux éléments caractérisent ces substitutions : leur localisation (en C₂, C₃ ou C₆ de l’unité D-glucopyranose) et le nombre moyen de groupements hydroxyles substitués par unité de CD appelé degré de substitution (DS).

Les cyclodextrines modifiées (neutres ou ionisables) peuvent posséder un meilleur pouvoir complexant. En effet, les substituants modifient, d’une part, la dimension de la cavité, et d’autre part, la stabilité des complexes formés par l’établissement de nouvelles interactions (Pinho et al, 2014).

Seules les trois cyclodextrines modifiées choisies pour notre étude de complexation sont décrites ci-dessous.

• Hydroxypropyl-β-cyclodextrine

L’hydroxypropyl-β-cyclodextrine (HP-β-CD) correspond à un mélange de la β-CD native substituée en position 2, 3 et/ou 6 de l’unité glucosidique par un groupement hydroxypropyle (figure 19). La HP-β-CD présente une solubilité aqueuse élevée et, associée à son profil d'innocuité, présente le profil idéal pour des applications pharmaceutiques (Pinho et al, 2014). Elle est, par exemple, utilisée dans des préparations buvables ou injectables à base d’Itraconazole, un antifongique à large spectre de la classe des triazoles (Abdel-Rahman et al, 2007).

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Figure 19 : Structure de l’Hydroxypropyle- β-cyclodextrine

• Methyl-β-cyclodextrine

La méthyl-β-cyclodextrine (Me-β-CD) contient en moyenne quatre groupements méthyle par molécule de β-CD. Les premières études de toxicité indiquent que cette CD est peu toxique et donc possède un grand potentiel dans les applications pharmaceutiques. Tout comme la HP-β-CD, en raison de sa haute solubilité aqueuse, la Me-β-CD est une des cyclodextrines les plus courantes dans le domaine pharmaceutique (Figueiras et al, 2007).

• 6-Monodéoxy-6-monoamine-β-cyclodextrine

La 6-monodéoxy-6monoamine-β-CD présente un degré de substitution contrôlé, une seule unité glucosidique de la β-CD est substituée par une fonction amine primaire en position 6 (figure 20). Selon le pH de l’étude, la NH2-β-CD peut être sous la forme moléculaire ou sous la forme cationique,

ammonium quaternaire (pKa = 11). La 6-monodéoxy-6-monoamine-β-CD (NH2-β-CD) a beaucoup été

utilisée dans les années 1990, en tant que sélecteur chiral cationique (Terabe, 1989 ; Nardi et Eliseev, 1993 ; Chankvetadze et al, 1996). Lelièvre a décrit que la NH₂-β-CD est un bon agent chiral pour la séparation d’énantiomères neutres (Lelièvre et al, 1997 (a) et (b)). Etant donné que la formation du complexe d’inclusion implique principalement les interactions hydrophobes hôte/invité à l’intérieur de la cavité et les liaisons hydrogène avec les hydroxyles secondaires situés sur le bord large de la CD, l’énantioselectivité de la NH₂-β-CD est souvent rapportée comme similaire à celle de la β-CD.

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Figure 20 : Structure de la 6-monodéoxy-6-monoamine-β-CD

1.2.3.Propriétés complexantes

De part leur structure tridimensionnelle, les CDs peuvent former des complexes d’inclusion avec un grand nombre de molécules. La formation d’un complexe suppose une bonne adéquation entre la taille de la molécule hôte et celle de la CD. L’intérieur de la cavité apporte un microenvironnement lipophile dans lequel peuvent se placer des molécules peu polaires. La résultante de cette complexation est la solubilisation de molécules hydrophobes très insolubles dans la phase aqueuse (Hedges et al, 1998).

La possibilité de formation d’un complexe entre une CD et une molécule invitée dépend principalement des interactions qui peuvent se former entre ces deux molécules. Les interactions entre la CD hôte et son invité n’impliquent pas de liaisons covalentes. Le mécanisme de formation du complexe fait intervenir des interactions hydrophobes, des interactions dipôles-dipôles, des liaisons hydrogène voire même des interactions électrostatiques. Les CDs peuvent ainsi inclure partiellement ou en totalité un composé invité, ce qui donne lieu à la formation de complexes comportant éventuellement plusieurs molécules de CD ou de molécules invitées. Le rapport stœchiométrique 1 : 1 (hôte : invité) est fréquemment rencontré même si une ou plusieurs CD peuvent piéger un ou plusieurs invités et être à l’origine d’associations plus complexes (Kobetic et al, 2001).

La taille de la cavité et de la molécule invitée jouent donc un rôle important dans le processus de complexation. L’inclusion est un phénomène dynamique qui implique l’existence d’un équilibre entre les formes libres et complexées. La formation et la dissociation du complexe sont généralement rapides.

Outre la taille, des facteurs tels que l’encombrement stérique, la charge et la polarité de la molécule invitée sont à prendre en considération lors de la formation de complexes d’inclusion. Il existe ainsi une corrélation directe entre le caractère hydrophobe de la molécule ou de certaines parties de celle-ci et la stabilité du complexe formé (Szejtli, 1998).

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La principale force provoquant la formation des complexes est la stabilisation énergétique du système par le remplacement dans la cavité des molécules d'eau à haute enthalpie par la molécule hydrophobe qui crée des associations apolaires-apolaires (figure 21) (Del Valle, 2004).

Figure 21 : Représentation schématique de l’équilibre s’établissant, en solution aqueuse, entre les

formes libres et complexées d’une molécule invitée et une CD.

Ce processus réversible (les molécules complexées sont en équilibre avec les molécules libres en solution) peut être quantifié par une constante d’équilibre appelée constante d’association (K) (de formation, d’affinité, de stabilité, ou encore de complexation, Loftsson et al, 2005; Brewster et Loftsson, 2007) :

q ( ↔ q( (23) s = _{t u}^tu (24)

Les analyses qui permettent de mettre en évidence l’existence d’un complexe d’inclusion en solution se basent sur les caractéristiques physico-chimiques de la substance complexée. Un certain nombre d’études physico-chimiques décrites dans la littérature utilise la résonance magnétique nucléaire, la spectroscopie UV-Visible, l’électrophorèse capillaire, la calorimétrie, la potentiométrie ou encore la fluorimètrie pour déterminer la constante d’association (Loftsson et al, 2005).

1.2.4.Propriétés énantiosélectives

Outre leurs propriétés complexantes, la présence de cinq atomes de carbone asymétriques sur chaque unité glucopyranose confère aux CDs des capacités énantiosélectives reconnues. Ainsi, ce sont des sélecteurs chiraux de choix pour réaliser des séparations énantiomériques de composés,

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notamment par électrophorèse capillaire et/ou par chromatographie liquide haute performance (Juvancz et al, 2008).

1.2.5.Applications

L’utilisation des cyclodextrines repose principalement sur leur capacité à former des complexes d’inclusion puisque le substrat voit ses propriétés modifiées lors de la complexation. Ainsi, l’inclusion peut induire une solubilité accrue, une diminution de volatilité ou encore une modulation de réactivité donnant lieu à des applications dans de nombreux domaines.

• Domaine pharmaceutique : Les principes actifs contenus dans les médicaments sont souvent

des molécules hydrophobes, ce qui peut poser des problèmes d’assimilation par différentes voies (Loftsson et al, 2007). La solubilisation de principes actifs hydrophobes peut être réalisée par leur inclusion dans les cyclodextrines, qui remplacent alors avantageusement les co-solvants organiques et les surfactants parfois à l’origine d’effets secondaires. La stabilité du médicament peut également s’en trouver améliorée. A l’inverse, l’utilisation de CDs insolubles telles que les dérivés éthylés peut ralentir la diffusion de principes actifs trop hydrophiles. Il est à noter qu’en plus d’améliorer la solubilité des molécules invitées, les CDs peuvent, par ce phénomène d’inclusion, modifier leur biodisponibilité, réduire leur toxicité ou encore améliorer leur stabilité (Loftsson et al, 2005). De ce fait, les CDs sont utilisées comme excipient dans la formulation de médicaments (Brewster et Loftsson, 2007 ; Tiwari et al, 2010). La complexation d’actifs thérapeutiques a été appliquée à différentes voies d’administration (par exemple, voie orale : HP-β-CD/carvédidol ; voie parentérale : HP-β-CD/oméprazole ; voie locale : β-CD/méloxicam), (Cappello et al, 2006 ; Holvoet et al, 2007 ; Jain et al, 2008).

• Domaine agroalimentaire : Les CDs contribuent à masquer des odeurs déplaisantes, à stabiliser des émulsions et des arômes (par exemple dans le cas de la mayonnaise) et à conserver les aliments. Elles sont utilisées comme exhausteur de goût et pour fixer des molécules trop volatiles prolongeant ainsi la durée de vie gustative de certains produits alimentaires comme le chewing-gum.

• Domaine environnemental : Les CDs présentent de bonnes caractéristiques pour être

utilisées pour la dépollution des sols (Wan et al, 2009). La solubilisation des polluants dans les sols permet par exemple de les rendre plus accessibles aux micro-organismes et donc de les dégrader. Elles permettent également le traitement des eaux par encapsulation et adsorption de contaminants (Allabashi et al, 2007).

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• Domaine cosmétique : Les CDs sont consacrées à la diminution de la volatilité des parfums et réduisent certaines mauvaises odeurs. Elles offrent aussi une libération prolongée des molécules odorantes.

• Utilisation diverses : Les CDs sont apparues dans divers produits commerciaux, tels que des désodorisants, des shampooings, des bains de bouche…