Propriétés immunosuppressives du MPA

L’acide mycophénolique est à l’heure actuelle commercialisé sous deux molécules (pro- drogues) différentes : le mycophénolate mofétil (MMF) sous le nom de Cellcept® par les laboratoires Roche ; et le mycophénolate sodique (MPS) sous le nom de Myfortic® par l’entreprise pharmaceutique Novartis. Ces deux molécules sont équivalentes sur le plan thérapeutique (51Ŕ53) et sont métabolisées en acide mycophénolique dans le foie (Figure 20 et Figure 21). Il existe également différentes formes pharmaceutiques : gélules, comprimés, suspension buvable et solution pour perfusion (MMF chlorhydrate).

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Figure 20: Structure des molécules d’acide mycophénolique, de mycophénolate mofétil et de mycophénolate sodique.

Figure adaptée depuis Allison et al. 2000 (46) et du site de l’Académie nationale de Pharmacie (54)

Figure 21: Voies de métabolisation du mycophénolate sodique et du mycophénolate mofétil en acide mycophénolique (55)

42 L’autorisation de mise sur le marché (AMM) pour ces deux médicaments stipule une indication dans le cadre de la prévention du rejet du greffon dans les allogreffes rénales en association avec la ciclosporine et les corticoïdes. Le Cellcept® est également indiqué dans les allogreffes cardiaques et hépatiques. La Haute Autorité de Santé (HAS) considère que ces deux molécules, le MMF et le MPS, apportent un important service médical rendu (SMR) ainsi qu’une amélioration nette du service médical rendu (ASMR) par rapport à l’azathioprine. Le MPA est une molécule de première intention dans la prévention du rejet d’allogreffes cardiaque, hépatique et rénale. Ces molécules sont toutefois soumises à une prescription initiale hospitalière de 6 mois.

La justification de l’utilisation de MPA dans la prévention du rejet de greffe est liée aux résultats des essais cliniques obtenus avec le MMF et le MPS. Ils montrent une amélioration significative de la survie des patients et une baisse significative du rejet du greffon par rapport à l’association médicamenteuse en vigueur : la ciclosporine + les corticoïdes + l’AZA (56Ŕ58). Par exemple, les études réalisées par l’« European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group » (56) ont montré que sur 491 patients ayant subi une transplantation rénale et sous traitement par la ciclosporine et les corticostéroïdes, seulement 17% ou 13,8% des patients qui ont reçu respectivement 2g ou 3g de MMF présentaient un rejet de greffe contre 46,8% des patients sous placebo. De la même façon, le «The Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group » (57) a réalisé une étude sur 503 patients ayant reçu une allogreffe rénale. Tous les patients étaient traités par l’association ciclosporine et corticostéroïdes. Les patients ont reçu en plus, 3g de MMF (164 patients), 2g de MMF (173 patients) ou 100-150 mg d’AZA (166 patients). Les résultats après 12 mois de traitement ont montré des taux de rejet de greffe significativement inférieurs, 15.9% et 19.7% pour les patients qui ont été traités respectivement par 3 et 2 g de MMF, en comparaison à ceux observés chez les patients traités par l’AZA (35,5%).

De nombreuses études ont été menées ultérieurement pour valider l’efficacité du MMF (59,60), dont certaines sont reprises par la commission de transparence de la HAS dans sa délibération du 18 décembre 2002 (voir Tableaux III à VII). Ces études montrent une diminution du rejet aigu (31% à 38% vs 51% à 58%) et à long terme (14,4% vs 18,1%) du greffon rénal lorsque le MMF remplace l’AZA dans l’association inhibiteur de la calcineurine (CNI) + corticoïdes + MMF ou AZA. Les résultats chez les enfants sont comparables à ceux des adultes. Les mêmes résultats ont été observés lors des greffes hépatiques. Pour la greffe cardiaque, la survie trois ans après la greffe est augmentée par le remplacement de l’AZA par le MMF (86% vs 91%). La HAS réaffirme la place du MMF dans la prévention du rejet du greffon. Ainsi, le MMF reçoit sa première AMM en 1996 pour la prévention du rejet de l’allogreffe rénale chez l’adulte, et

43 en 2001 chez les enfants de plus de deux ans et les adolescents. L’AMM est étendue respectivement en 1998 et 2000 pour les allogreffes cardiaques et hépatiques (61).

Tableau III : Efficacité du Cellcept® pour la prévention du rejet de greffon après transplantation rénale chez l’adulte. Données de l’HAS.

Tableau IV: Efficacité du Cellcept® pour la prévention du rejet de greffon après transplantation rénale chez l’enfant. Données de l’HAS.

Tableau V: Efficacité du Cellcept® pour la prévention du rejet de greffon après transplantation cardiaque chez l’enfant. Données de l’HAS.

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Tableau VI: Survie des patients adultes à trois ans après transplantation cardiaque et traités par Cellcept®. Données de l’HAS.

Tableau VII: Efficacité du Cellcept® pour la prévention du rejet de greffon après transplantation hépatique chez l’adulte. Données de l’HAS.

Les études réalisées par la suite sur le MPS (Myfortic®) ont montré des résultats similaires à ceux obtenus avec le MMF (Cellcept®) lors de greffes rénales (62), (63). Par exemple, Salvatori et al.(52) ont montré que l’efficacité du MMF et du MPS, objectivée par le taux de rejet du greffon ou de mort des patients, est statistiquement non différente pour les deux molécules (26,2% vs 25,8%). De même, la tolérance au traitement est similaire (98,1% d’effets indésirables dans les deux cas, avec 41% vs 38% d’effets indésirables graves). La nature des effets indésirables (infections, gastro-intestinaux, hématologiques, etc) est également similaire. L’AMM dans la transplantation rénale est donnée en 2003 pour le Myfortic® (MPS). Bien que des études montrent une équivalence thérapeutique entre le MPS et le MMF dans le cas des transplantations cardiaques (63) et hépatiques (64), le Myfortic® n’a pas d’AMM pour ces deux indications.

Des études plus récentes réalisées par Maripuri et al. (2014) ont remis en question la prévalence de l’efficacité du MPA sur l’AZA. Il n’y aurait pas de différence sur le taux de survie à long terme (65). Cependant, dans ces études, seules les données de la transplantation rénale ont été prises en considération.

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2.1.1. Utilisation du MPA

Le Cellcept® existe sous forme de comprimés de à 250 mg et 500 mg, de poudre pour suspension buvable et de poudre pour solution de perfusion. Des laboratoires génériques (EG, Biogaran, Accord Healthcare, Mylan, Sandoz et Téva) ont développé des comprimés de MMF aux deux dosages. Le Myfortic® existe sous la forme de comprimés à deux dosages : 180 mg et 360 mg. Le MPS étant encore protégé par un brevet, aucun générique n’existe pour le moment pour cette molécule.

2.1.2. Posologies

2.1.2.1. Transplantation rénale

La posologie habituelle, chez l’adulte, du MMF (Cellcept®

) est de 2 g/j répartis en deux prises. Cette posologie correspond à la prévention du risque aigu de rejet du greffon et est adaptée selon la réponse des patients au traitement (augmentation possible ou diminution si trop d’effets indésirables). Un changement de traitement pour le MPS ou l’azathioprine est possible en cas de non tolérance au MMF.

La posologie chez les enfants est de 600 mg/m2 de surface corporelle, avec un maximum de 2 g/j et une prise bi-quotidienne. Le MMF n’est pas recommandé chez les patients de moins de 1,25 m2 de surface corporelle.

Le MPS (Myfortic®) est administré à la dose de 1440 mg/j en deux prises correspondant à une prise de 2 g/j de MMF en équivalent de MPA disponible. Le MPS n’est pas recommandé chez les enfants.

Une diminution progressive des doses est effectuée après 6 mois à un an de traitement mais compte tenu du caractère très particulier de ce type de traitement, les ajustements de dose sont patient-dépendants.

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2.1.2.2. Transplantation cardiaque

La dose recommandée de MMF (Cellcept®) dans les cas de transplantation cardiaque est de 3 g/j prise en deux fois. Il n’existe pas de recommandation pour les enfants. Les doses sont à diminuer au cours du temps selon un protocole patient-dépendant.

2.1.2.3. Transplantation hépatique

La dose recommandée de MMF dans les cas de transplantation hépatique est de 3 g/j per os prise en deux fois. Il n’existe pas de recommandation pour les enfants. Les doses sont à diminuer au cours du temps selon un protocole patient-dépendant.