PARTIE 3 : LA CICLOSPORINE A
2. Effets de la ciclosporine A
2.1. Prévention du rejet de greffon
2.1.2. Posologie
2.1.2.1. Transplantation rénale
La posologie habituelle, chez l’adulte, du MMF (Cellcept®
) est de 2 g/j répartis en deux prises. Cette posologie correspond à la prévention du risque aigu de rejet du greffon et est adaptée selon la réponse des patients au traitement (augmentation possible ou diminution si trop d’effets indésirables). Un changement de traitement pour le MPS ou l’azathioprine est possible en cas de non tolérance au MMF.
La posologie chez les enfants est de 600 mg/m2 de surface corporelle, avec un maximum de 2 g/j et une prise bi-quotidienne. Le MMF n’est pas recommandé chez les patients de moins de 1,25 m2 de surface corporelle.
Le MPS (Myfortic®) est administré à la dose de 1440 mg/j en deux prises correspondant à une prise de 2 g/j de MMF en équivalent de MPA disponible. Le MPS n’est pas recommandé chez les enfants.
Une diminution progressive des doses est effectuée après 6 mois à un an de traitement mais compte tenu du caractère très particulier de ce type de traitement, les ajustements de dose sont patient-dépendants.
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2.1.2.2. Transplantation cardiaque
La dose recommandée de MMF (Cellcept®) dans les cas de transplantation cardiaque est de 3 g/j prise en deux fois. Il n’existe pas de recommandation pour les enfants. Les doses sont à diminuer au cours du temps selon un protocole patient-dépendant.
2.1.2.3. Transplantation hépatique
La dose recommandée de MMF dans les cas de transplantation hépatique est de 3 g/j per os prise en deux fois. Il n’existe pas de recommandation pour les enfants. Les doses sont à diminuer au cours du temps selon un protocole patient-dépendant.
2.2. Indications hors AMM
Le MPA a montré également une efficacité intéressante dans des maladies auto-immunes ou apparentées, notamment dermiques (66). Nous avons choisi de ne pas traiter dans cette thèse :
les maladies dont les essais cliniques ne sont pas encore validés par la HAS ;
la dermatomyosite, l’épidermolyse bulleuse acquise et la sclérodermie généralisée évolutive au vue du faible niveau de données solides et d’apports thérapeutiques du MPA dans ces maladies ;
le purpura thrombopénique immunologique car le MPA n’offre pas d’alternatives intéressantes par rapport aux nombreux autres traitements disponibles.
2.2.1. Lupus systémique
Le lupus systémique (LS), encore appelé lupus érythémateux disséminé, est une maladie auto-immune capable d’affecter plusieurs organes (poumons, reins, etc). Les symptômes sont divers et généralement aspécifiques (Figure 22). C’est une pathologie encore mal comprise, caractérisée par la production excessive d’anticorps spécifiques ou auto-anticorps dirigés contre
47 les cellules de l’organisme qui les produit. Cette production excessive d’auto-anticorps génère des réactions inflammatoires et des lésions des tissus. Les symptômes les plus communs du LS sont les manifestations cutanées, particulièrement des rougeurs au niveau des yeux, des pommettes et du nez donnant un aspect de « masque en forme de papillon ». Selon les organes atteints, une multitude d’autres symptômes peuvent apparaître dans le cadre du LS. Le LS toucherait entre 25 000 à 30 000 patients en France, avec une prédominance chez les femmes.
Figure 22: Symptômes les plus courants du lupus systémique (67)
Le traitement du LS repose essentiellement sur l’hydroxychloroquine ou la chloroquine, associée à des corticoïdes ou des AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens). Si le MPA n’est pas indiqué comme traitement de fond pour cette maladie, il est toutefois utile dans certaines atteintes spécifiques : la pneumopathie interstitielle chronique (en association avec des corticoïdes), la glomérulonéphrite lupique (en association avec des corticoïdes), l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) (en association avec des corticoïdes et un vasodilatateur spécifique de l’HTAP), les anémies hémolytiques auto-immune (AHAI) (voir paragraphe 2.2.2) et le syndrome des poumons rétractés (en association avec de la kinésithérapie et si un traitement à base de corticoïdes a échoué) (68).
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2.2.2. Les anémies hémolytiques auto-immunes (AHAI)
Les AHAI sont des maladies auto-immunes majoritairement chronique dont la cause peut être multiple : lupus, médicaments (fludarabine), infections, leucémie, etc. Elles sont caractérisées par la destruction accélérée des érythrocytes (hémolyse) par des anticorps dirigés contre des éléments de leur membrane. Cette hémolyse conduit à une anémie sévère. Il existe deux types principaux d’AHAI, celles à anticorps « chauds », dont l’activité hémolytique des anticorps est maximale à 37°C, et celles à anticorps « froids », car plus actifs à basse température, autour de 30°C. Les deux formes d’AHAI répondent à deux traitements différents. Le MMF n’est actif que sur les AHAI à anticorps « chauds » et indiqué seulement en dernière ligne (Figure 23) ou avant dernière ligne chez l’enfant (Figure 24). Le MMF permet d’obtenir une réponse dans les 3 à 4 mois de traitement chez 50 à 60% des enfants (69).
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Figure 23: Arbre décisionnel de traitement d’une AHAI à anticorps « chauds » chez l’adulte (69)
*réponse au moins partielle ; ** non réponse ; ***RC = rémission complète ; MMF = mycophénolate mofétil ; S4 = 4ème semaine
Le rituximab peut être prescrit en 1ère ligne en association aux corticoïdes chez le patient âgé souffrant de comorbidités (diabète, etc).
Si pas de splénectomie (refus ou contre-indication), les immunosuppresseurs sont prescrits en 3ème ligne.
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Figure 24: Arbre décisionnel de traitement d’une AHAI à anticorps « chaud » chez l’enfant (69)
* grade C de recommandation en ce qui concerne la dose ; *Absence de réponse = persistance de besoins transfusionnels à J15, ou non réponse complète à J30 ; **Rémission
complète (RC) = réponse complète ; *** Corticodépendance = échec de décroissance de corticothérapie : au-delà de 3 mois de corticothérapie ≥ 1 mg/kg/j chez les petits enfants ou 30 mg/j chez les grands enfants, réapparition de besoins transfusionnels sous corticoïdes; MMF =
mycophénolate mofétil.
2.2.3. Myasthénie auto-immune
La myasthénie est une maladie auto-immune causée par des anticorps du soi dirigés contre des éléments de la transmission neuromusculaire comme les récepteurs à l’acétylcholine (Ach) ou la protéine MuSK (Muscle Specific Kinase). Cette maladie cause une fatigabilité excessive des muscles striés lors d’un effort. Elle est rare, touchant quelques milliers de personnes en France
51 avec une prédominance féminine. Elle se déclare majoritairement à un âge jeune, moins de 40 ans, par des symptômes oculaires (diplopie, ptosis) avant de se généraliser et toucher d’autres régions (membres, muscles respiratoires, etc). Le traitement classique repose sur l’administration d’anti- cholinestérasiques pour soulager les symptômes causés par la défaillance de transmission neuromusculaire. Cependant, si la myasthénie reste handicapante malgré les anti- cholinestérasiques, un traitement de fond basé sur une corticothérapie ou un IS (azathioprine ou MMF) est instauré. Le MMF constitue donc une thérapie de deuxième intention dans la myasthénie classique. Néanmoins, il peut être prescrit en première intention comme traitement de fond dans les myasthénies graves. Dans ce cas, le traitement doit perdurer plusieurs années après stabilisation complète du patient afin d’éviter de nouvelles crises. Chez l’enfant, le MMF n’est prescrit qu’en deuxième intention dans les myasthénies invalidantes, une corticothérapie étant privilégiée à cause des effets indésirables d’un traitement immunosuppresseur (70).
2.2.4. Vascularites nécrosantes systémiques
Les vascularites nécrosantes systémiques (VNS) sont un groupe de maladies auto-immunes dans lequel on trouve la périartérite noueuse, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Churg et Strauss et la polyangéite microscopique. Ces maladies sont caractérisées par une atteinte des vaisseaux sanguins (inflammation des artères, capillaires et/ou veines) (Figure 25). La paroi vasculaire se retrouve endommagée suite à une atteinte de la couche monocellulaire endothéliale et une prolifération des cellules de l’intima. Cette altération conduit à des occlusions par thrombose et des sténoses par épaississement de la paroi des vaisseaux.
Le traitement d’entretien de première intention pour toutes les VNS repose sur une corticothérapie, associée à la cyclophosphamide en traitement aigu pour les formes sévères. Si la corticothérapie échoue, un traitement par l’AZA (seul immunosuppresseur ayant l’AMM pour les VNS) doit être prescrit. En cas de non réponse ou de non tolérance à l’AZA, l’immunosuppresseur de seconde ligne est le méthotrexate (MTX). En cas d’échec ou de non tolérance du MTX et de l’AZA, le MMF peut être indiqué (71). Cependant, le MMF pourrait être utilisé comme traitement d’attaque de la périartérite noueuse ou de syndrome de Churg et Strauss (72,73).
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Figure 25: Classification des vascularites selon le type de vaisseaux atteints (74)
2.2.5. Syndrome néphrotique idiopathique
Le syndrome néphrotique idiopathique (SNI) est caractérisé par la présence d’une protéinurie importante (plus de 3 g/j) corrélée à une albuminémie faible (inférieure à 30 g/L de sang). Le SNI peut être classé en trois catégories selon l’histologie : la hyalinose segmentaire et focale (HSF), le syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes (SNLGM) et la glomérulopathie extra-membraneuse (GEM). Le traitement de la GEM ne sera pas détaillé, car si la HAS précise qu’un traitement IS, notamment par le MMF, peut être indiqué dans les cas les plus graves, aucune étude à notre connaissance ne précise son efficacité réelle ni l’immunosuppresseur à privilégier.
Le traitement de la phase aigüe des SNI est symptomatique et repose sur des diurétiques en cas d’œdèmes, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2, des hypolipémiants, des anticoagulants et des antibiotiques en cas d’infection. Ces différents traitements sont à adapter à chaque patient selon la symptomatologie et les facteurs de risque. Ces traitements ont pour objectif de retrouver rapidement une protéinurie normale.
Le traitement au long court le plus important repose sur le respect des règles hygiéno- diététiques. Le traitement curatif médicamenteux de fond est basé sur une corticothérapie en première intention. Cette corticothérapie ne doit pas excéder 16 semaines. En cas d’échec au
53 retour d’une protéinurie et d’une albuminémie normales après 16 semaines (corticorésistance), ou en cas de rechutes fréquentes, particulièrement à l’arrêt des corticoïdes (corticodépendance), un nouveau traitement basé sur l’utilisation d’IS est envisagé.
Pour le SNLGM, la corticodépendance et la corticorésistance seront traitées de la même façon par la ciclosporine et la cyclophosphamide qui ont chacune une AMM pour cette maladie. Toutefois, le MMF, le tacrolimus et le rituximab sont également utilisés hors AMM et ont démontré une efficacité intéressante en cas de non réponse ou de contre-indication à la ciclosporine ou à la cyclophosphamide.
Dans le cas de l’HSF, le MMF n’est conseillé que dans deux cas : soit associé à une faible dose de corticoïdes si une corticothérapie à haute dose n’est pas tolérée (troisième ligne de traitement après les corticoïdes seuls et les CNI : ciclosporine ou tacrolimus) ; soit en seconde intention dans les cas d’HSF corticorésistantes après les CNI. Le MMF n’est pas indiqué dans les cas d’HSF corticodépendantes (75).
Concernant les SNI pédiatriques, les phases aiguës sont traitées de façon similaire à celles de l’adulte. Les corticoïdes constituent également la première ligne de traitement de fond et sont en général efficaces (Figure 26). Cependant, en cas de corticorésistance, la seconde ligne de traitement met en jeu plusieurs types de médicaments, en particulier le MMF, le lévamisole, les CNI, le rituximab ou les agents alkylants (76).
Figure 26: Pourcentage de SNI pédiatriques corticosensibles, corticodépendants et corticorésistants dans une cohorte de 40 patients (77)
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2.2.6. Les dermatoses bulleuses auto-immunes
Les dermatoses bulleuses auto-immunes (DBAI) sont des maladies qui touchent la peau. Elles sont caractérisées par des lésions au niveau de la jonction dermo-épidermique, des kératinocytes ou du derme superficiel, entraînant la formation de bulles sur la peau ou les muqueuses externes. Globalement, le MMF est utilisé en seconde ligne de traitement ou pour les formes sévères des DBAI sous-épidermiques : pemphigoïde cicatricielle (PC), pemphigoïde bulleuse (PB) et dermatose à IgA linéaire (DIGAL). Dans le cas du pemphigus, DBAI intra- épidermique, le MMF peut être indiqué en première intention selon la stratégie thérapeutique choisie.
La PC est une DBAI causée par des auto-anticorps ciblant des antigènes présents au niveau de la jonction dermo-épidermique. Elle touche principalement les muqueuses, notamment oculaire et buccale avec une évolution synéchiante (provoque l’accolement de deux tissus par un nouveau tissu fibreux pathologique). Le traitement de référence est la dapsone. Elle est remplacée par la sulfasalazine si elle est peu efficace ou peu tolérée. Les corticoïdes peuvent également être prescrits en cas de PC avec début très inflammatoire. En cas de gravité de la maladie, souvent attestée par une atteinte oculaire forte ou un non contrôle des lésions par le traitement de référence, des IS peuvent être indiqués. La cyclophosphamide est l’IS de première intention, particulièrement pour les formes oculaires. Le MMF montre son efficacité dans les formes pluri- muqueuses ou les formes buccales réfractaires de la PC, mais ne doit pas être utilisé pour les formes oculaires agressives. Le rituximab, l’étanercept ou encore des immunoglobulines intraveineuses peuvent également être indiqués pour des cas réfractaires (78).
La PB est la DBAI la plus fréquente et touche essentiellement des personnes âgées (70 ans et plus) souffrant de troubles neuropsychiques ou neurologiques. Elle se révèle mortelle dans 30% des cas à un an, principalement du fait de co-morbidités associées. Contrairement à la PC, son étiopathologie est bien caractérisée. La PB est causée par des anticorps dirigés contre les antigènes BP180 et BP230 qui se trouvent sur la membrane basale des cellules dermo-épidermiques. L’action de ces anticorps induit l’apparition de bulles sur des peaux urticariennes ou eczématiformes, à la racine et à la face interne des membres (Figure 27). Le traitement de première intention repose sur l’application de dermocorticoïdes (propionate de clobatésol) sur les zones touchées. En cas de nécessité, une corticothérapie générale à moyenne dose peut être prescrite. Si la PB montre des signes de corticodépendance ou corticorésistance, alors un
55 traitement aux tétracyclines ou aux IS est indiqué : MTX, AZA ou MMF. A priori, il n’y a pas d’IS plus efficace qu’un autre dans cette indication (79).
Figure 27: Pemphigoïde bulleuse affectant la main et l’avant-bras d’une patiente (80)
Contrairement à la PC et à la PB, la DIGAL touche principalement les enfants et les jeunes adultes. C’est une DBAI de la jonction épidermique caractérisée par l’éruption de vésicules ou de bulles en rosette sur peaux saines ou érythémateuses. Les muqueuses sont rarement atteintes. La DIGAL est causée par des IgA dirigées contre un fragment de l’antigène BP180 et/ou d’autres constituants de la membrane basale des cellules dermo-épidermiques. Elle est très fréquemment secondaire à la prise de médicaments (vancomycine). Le traitement repose sur la dapsone, ou la sulfasalazine si la dapsone est inefficace ou non tolérée. Les cas graves sont traités par corticothérapie per os et/ou IS : MMF, AZA, ciclosporine. Les IS ne sont pas indiqués chez l’enfant.
Le pemphigus est une DBAI intra-épidermique à plusieurs variantes cliniques. Les plus importantes sont : le pemphigus superficiel (lésions au niveau de la peau), le pemphigus profond ou vulgaire (Figure 28) (lésions buccales ou autres muqueuses) et le pemphigus paranéoplasique (lésions plus étendues pouvant toucher les poumons).
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Figure 28: Cas sévère de pemphigus vulgaris avec des lésions dorsales importantes (81)
Pour les pemphigus superficiels ou vulgaires, la stratégie thérapeutique est :
dermocorticoïdes (propionate de clobétasol) utilisés dans les cas où les lésions ne sont pas étendues et où les niveaux d’auto-anticorps sont faibles ;
corticothérapie générale à la prednisone ;
protocole dit de « lever faible » associant une corticothérapie à la prednisone avec un IS (AZA ou MMF) pendant 3 ans avec diminution progressive des doses ;
uniquement pour le pemphigus superficiel : la dapsone ± dermocorticoïdes.
Pour le pemphigus paranéoplasique, le traitement consiste en une corticothérapie générale seule ou en association avec des IS (AZA, MMF ou MTX). Une alternative est la prescription de rituximab (82).
2.3. Effets indésirables
2.3.1. Effets indésirables importants
Comme tout IS, le MPA peut entraîner une leucopénie. Le risque d’érythroblastopénie lors d’un traitement par MPA et les risques d’infections, particulièrement d’infections opportunistes, et de sepsis sont augmentés.
Des cas de cancers ont également été rapportés lors de traitements par le MPA : cancers du tissu lymphoïde et de la peau.
57 Le Cellcept® peut également provoquer des troubles gastro-intestinaux associant diarrhées et vomissements. Pour contrer ces effets, le laboratoire Novartis a développé la forme « enteric- coated mycophenolate sodique » commercialisée sous le nom de Myfortic®. Cependant, les avis divergent quant à l’efficacité de cette forme sodique sur la diminution des effets indésirables gastro-intestinaux (65),(83).
Enfin, le MPA est tératogène et passe dans le lait maternel, il est donc totalement contre- indiqué dans le cas d’une grossesse ou d’un allaitement.
2.3.2. Liste exhaustive des effets indésirables recensés par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)
Tableau VIII : Liste des effets indésirables recensés par l’ANSM pendant les essais cliniques du Cellcept®.
Fiche produit du Cellcept® de l’ANSM, mise à jour en août 2013.
Classe de systèmes-organes Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent
Septicémie, candidose gastro-intestinale, infection des voies urinaires, herpès, herpès zoster
(zona).
Fréquent
Pneumonie, grippe, infection des voies respiratoires, candidose respiratoire, infection
gastro-intestinale, candidose, gastro-entérite, infection, bronchite, pharyngite, sinusite, mycose
cutanée, candidose cutanée, candidose vaginale, rhinite. Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) Très fréquent /
Fréquent Carcinome cutané, tumeur cutanée bénigne.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent Leucopénie, thrombopénie, anémie. Fréquent Pancytopénie, leucocytose.
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Très fréquent /
Fréquent
Acidose, hyperkaliémie, hypokaliémie, hyperglycémie, hypomagnésémie, hypocalcémie,
hypercholestérolémie, hyperlipidémie,
hypophosphatémie, hyperuricémie, goutte, anorexie. Affections
psychiatriques
Très fréquent /
Fréquent Agitation, état confusionnel, dépression, anxiété, raisonnement anormal, insomnie.
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2.4. Contre-indications et interactions médicamenteuses
Les seules contre-indications absolues sont les cas d’allergie au MPA ou à l’un des composants du Cellcept® ou du Myfortic®, ainsi que chez la femme enceinte et allaitante.
Affections du système nerveux
Très fréquent /
Fréquent
Convulsions, hypertonie, tremblements, somnolence, syndrome myasthénique, vertiges,
céphalées, paresthésies, dysgueusie. Affections cardiaques Très fréquent / Fréquent Tachycardie. Affections vasculaires Très fréquent /
Fréquent Hypotension, hypertension, vasodilatation. Affections
respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent /
Fréquent Epanchement pleural, dyspnée, toux.
Affections gastro- intestinales
Très fréquent Vomissements, douleurs abdominales, diarrhées, nausées.
Fréquent
Hémorragie gastro-intestinale, péritonite, iléus, colite, ulcère gastrique, ulcère duodénal, gastrite,
œsophagite, stomatite, constipation, dyspepsie, flatulence, éructation.
Affections hépatobiliaires
Très fréquent /
Fréquent Hépatite, jaunisse, hyperbilirubinémie. Affections de la peau
et du tissu sous-cutané
Très fréquent /
Fréquent Hypertrophie cutanée, éruption cutanée, acné, alopécie, Affections musculo- squelettiques et systémiques Très fréquent / Fréquent Arthralgie Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent /
Fréquent Insuffisance rénale Troubles généraux et
anomalies au site d'administration
Très fréquent /
Fréquent Œdème, fièvre, frissons, douleurs, malaises, asthénie
Explorations
Très fréquent /
Fréquent
Augmentation des enzymes hépatiques, hypercréatininémie, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine, hyperurémie sanguine, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine,
59 Les interactions médicamenteuses à prendre en compte concernent les vaccins vivants atténués. De plus, l’association avec d’autres immunosuppresseurs est à surveiller à cause d’interactions pharmacocinétiques. Dans le cas d’un traitement associant le MPA à la CsA, l’arrêt brutal de la CsA entraine une augmentation d’environ 30 % des taux sanguins de MPA. A l’inverse, le MPA augmente d’environ 20 % les concentrations plasmatiques de tacrolimus (84).
Certains médicaments de classes pharmacologiques différentes peuvent également perturber la pharmacocinétique du Cellcept® ou du Myfortic® :
En augmentant la dose disponible de MPA : les produits excrétés dans les tubules rénaux (ex : probénécide), l’aciclovir, le valaciclovir, le ganciclovir et le valganciclovir.
En diminuant la dose disponible de MPA : les antiacides à base d’hydroxyde d’aluminium ou d’hydroxyde de magnésium, la cholestyramine, la rifampicine, le sévélamer, la norfloxacine et le métronidazole.
3. Production de MPA par les souches fongiques
3.1. Voies de biosynthèse du MPA
Le MPA a été découvert pour la première fois en 1893 par un scientifique italien, Bartolomeo Gosio, dans une souche fongique de Penicillium brevicompactum. C’est un polycétide produit par une PKS. Regueira et al. (2011) (85) ont identifié sa voie de biosynthèse chez P.
brevicompactum, en posant l’hypothèse que les champignons produisant le MPA devaient
également posséder une isoforme d’IMPDH résistante au MPA dans le même « cluster » génomique contenant les gènes de biosynthèse. En ciblant l’IMPDH résistante grâce à une sonde spécifique et par les techniques de la marche sur le chromosome, clonage et séquençage, ils ont identifié le cluster de gènes (Figure 29) et établi la biosynthèse du MPA (Figure 30). Le « cluster » comprend:
MpaA codant pour une PKS prényltransférase MpaB dont le rôle est inconnu
MpaC codant la PKS initiant la synthèse du MPA