Progression de l’athérosclérose

La progression de la plaque d’athérome naissante est centrée sur le développement et l’accumulation de cellules spumeuses, cellules gorgées de LDL leur donnant une apparence « mousseuse » (foam cell en anglais).

Les cellules dendritiques sont des cellules présentatrices d’antigènes faisant partie du système réticulohistiocytaire. Elles sont parmi les premières à migrer dans l’espace sous-endothélial en réponse à un flux perturbé, et ce dès l’enfance et en l’absence de facteurs de risques cardiovasculaire (Millonig et al., 2001). Elles apparaissent dès l’activation de la cellule endothéliale et l’expression de VCAM-1 à la surface, et seraient à l’origine des premières cellules spumeuses.

Les cellules dendritiques exercent un contrôle complexe sur les populations lymphocytaires, Th1/2 et Treg, dépendant de l’expression des corécepteurs stimulateurs ou inhibiteurs et des cytokines en présence.

Pour jouer leur rôle dans la formation de l’athérome, le LDL et autres lipoprotéines doivent rester dans l’espace sous-endothélial pour y être modifiés et phagocytés par les macrophages. Les protéoglycanes

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de la matrice extracellulaire intimale, produites en grande partie par les cellules musculaires lisses, captent et retiennent le LDL. Certaines phospholipases sécrétées (sPLA2) modifient le LDL, augmentant son affinité pour les protéoglycanes et accélérant sa capture par les macrophages ou les cellules dendritiques.

Le oxLDL n’est pas la seule molécule à pouvoir induire la formation de cellules spumeuses. Le LDL acétylé, le β-VLDL, ainsi que diverses modifications du LDL (agrégation, glycation, formation de complexe immun, de complexe protéoglycane, et conversion en liposomes riches en cholestérol) participent également à leur formation (Tabas, 1999).

L’oxydation des LDL semble être principalement liée à une myéloperoxydase des macrophages activés, suggérant que le oxLDL n’est pas initiateur du phénomène inflammatoire, mais joue certainement un rôle d’entretien et dans la formation des cellules spumeuses. A noter que l’oxydation du HDL diminue ses propriétés anti-athéromateuses.

Les essais de traitement par antioxydant s’avèrent peu efficaces dans la prévention des évènements cardiovasculaires. Les données d’une méta-analyse suggèrent que la supplémentation en vitamine E réduit le risque d’AVC ischémique de 10% mais augmente le risque d’AVC hémorragique de 22% (Schürks et al., 2010).

Enfin chez les fumeurs on retrouve une forte concentration plasmatique de thiocyanate, transformé en cyanate par une myéloperoxydase, lui-même modifiant le LDL en LDL-carbamyl. Le LDL-carbamyl active la cellule endothéliale par l’intermédiaire de LOX-1 et peut également activer le macrophage en cellule spumeuse (Wang et al., 2007).

b. La capture du LDL

La lipoprotéine lipase produite par le macrophage permet la formation de liaisons entre LDL modifié et les protéoglycanes, favorisant sa rétention et sa capture par le macrophage. Le macrophage possède de nombreux récepteurs scavenger (Greaves and Gordon, 2009) à sa surface (notamment SRAI/II, CD36 et LOX-1). Ces récepteurs ont pour fonction physiologique la reconnaissance de diverses bactéries, débris d’apoptose, protéine amyloïde et produits de la glycation (AGEs). La liaison à CD36 déclenche un message inflammatoire via NF-κB et la voie des MAPK.

Le LDL modifié par sPLA2 peut être absorbé par le macrophage via un mécanisme de macropinocytose

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formation des cellules spumeuses. Ce phénomène est favorisé par TLR4, qui fixe le oxLDL ainsi que plusieurs autres LDL modifiés.

Ces mécanismes représentent un nouvel exemple de redondance dans la genèse de l’athérome.

c. L’homéostase intracellulaire du cholestérol dans les macrophages.

Différentes cytokines pro-inflammatoires, incluant TNF-α, IFN-γ et IL-1β, activent le macrophage et entraînent sa transformation en cellule spumeuse. Elles augmentent l’expression des récepteurs

scavenger, favorisent l’estérification du cholestérol libre intracellulaire par ACAT (acyl transférase) ce

qui permet son accumulation en gouttelettes, mais également diminuent la sortie du cholestérol de la cellule (efflux). D’autres cytokines s’opposent à ces effets : TGF-β, IL-10, IL-33.

Le récepteur nucléaire LXR (liver X receptor) est un des contrôleurs principaux de l’homéostasie du cholestérol dans le macrophage. Il agit comme facteur de la transcription une fois activé et dimérisé avec RXR (retinoid X receptor). Le dimère LXR-RXR va activer la transcription de gènes impliqués dans la balance intracellulaire du cholestérol (dont NPC1/2 (Niemann Pick type C), ApoE, IRF8, LPL et SREBP-1c), facilitant l’efflux du cholestérol.

Le cholestérol intracellulaire oxydé en oxystérol par CYP27 se lie et active LXR. En parallèle des acides gras, oxydés ou non, des lipoprotéines ou des débris apoptotiques peuvent se lier à PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), qui va alors activer et amplifier LXR et CYP27. PPAR-γ est un récepteur nucléaire qui régule le métabolisme glucidique et lipidique. Il inhibe également l’expression de NF-κB, augmente CD36 mais aussi la sortie du cholestérol de la cellule pour former des particules d’HDL.

L’action globale de LXR, et donc de PPAR-γ qui participe à son activation, résulte en une diminution de l’athérome chez l’animal, en bloquant l’expression de gènes pro-inflammatoires et en régulant la capture, la transformation et l’exportation de oxLDL vers HDL (Chawla et al., 2001).

Des agonistes de PPAR-γ, la famille des thiazolidinediones (ou glitazones), sont utilisés comme traitement antidiabétique, en diminuant l’insulino-résistance. Les deux molécules disponibles (la pioglitazone et la rosiglitazone) sont à l’heure actuelle retirées du marché en France, suite à une alerte sur l’augmentation du risque cardiovasculaire (Nissen and Wolski, 2007) et de cancer de la vessie (Ferwana et al., 2013). Ces risques, notamment le risque vasculaire, restent largement débattus (Ryder, 2015).

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La pioglitazone améliore la fonction endothéliale, diminue la pression artérielle via le système rénine-angiotensine-aldostérone, réduit les cytokines inflammatoires et certains facteurs pro thrombotiques (dont la thromboxane A2, un puisant vasoconstricteur, inducteur de l’agrégation plaquettaire et de la prolifération cellulaire). Elle inhibe également l’expression de LOX-1 et diminue donc la reconnaissance de oxLDL (Jiang et al., 2006).

Une méta-analyse suggère que l’utilisation de la rosiglitazone chez des patients diabétiques de type 2 entrainerait significativement plus d’insuffisance cardiaque, d’infarctus du myocarde et de décès que la pioglitazone (Loke et al., 2011), conduisant à de sévères restrictions de son utilisation aux USA. Le développement de nouvelles molécules modulant plus spécifiquement l’activité de PPAR-γ semble nécessaire pour limiter ces effets secondaires (DePaoli et al., 2014).

L’accumulation de cholestérol libre est toxique pour la cellule. ABCA1 et ABCG1 sont deux protéines transmembranaires facilitant son transport pour former des particules de HDL à l’extérieur du macrophage. Leur expression est induite par LXR et PPAR-γ, mais bloquée par IFN-γ conduisant à la formation de cellules spumeuses.

Nrf2, qui était hautement protecteur dans la cellule endothéliale, permet l’action de NLRP3 en réponse à la formation de cristaux de cholestérol pour former l’inflammasome et ainsi la production d’IL-1β. Nrf2 active également CD36 et la production de thromboxane A2.