Les progéniteurs neuronaux : les acteurs de la neurogenèse corticale56

Durant le développement, les cellules neuroéphitéliales (NE), capable d’auto-renouvellement et de multipotence, vont produire les trois types cellulaires qui vont peupler le cortex à savoir les neurones excitateurs, les astrocytes et les oligodendrocytes (Gotz & Huttner 2005). Au cours de la neurogénèse, la prolifération des NE va donc peu à peu laisser sa place à la différentiation en différents types cellulaires, contrôlée de manière spatio-temporelle.

2.1.1. Les progéniteurs apicaux (AP)

Durant la corticogenèse, les neurones sont produits à partir de progéniteurs corticaux qui sont classés en deux groupes selon la localisation de leur mitose. Les progéniteurs apicaux (APs) se divisent à la surface ventriculaire et comprennent les cellules neuroépithéliales (NEs), les cellules gliales radiaires apicales (aRGs) et les progéniteurs intermédiaires apicaux (aIPs). Les progéniteurs basaux (PB) comprenant les progéniteurs intermédiaires basaux (bIPs) et les cellules gliales radiaires basales (bRGs) se divisent quant à eux de manière abventriculaire.

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2.1.1.1. Les cellules neuroépithéliales (NE)

Tous les neurones générés au cours de la neurogenèse dérivent des NEs qui constituent le tissu télencéphalique des stades E7 à E11. Ces cellules forment un neuroépithélium pseudostratifié polarisé selon un axe apico-basal : la membrane apicale des NEs est en contact avec le ventricule cérébral et la base avec la surface piale du télencéphale (Huttner et

Brand 1997; Gotz et Huttner 2005). Ces cellules prolifèrent activement pour former le support

de la neurogenèse corticale jusqu’à E11 : c’est la phase d’expansion qui a deux fonctions majeurs : elle induit l’expansion latérale de la surface du cortex en développement et l’épaississement du neuroépithélium. Les noyaux des NEs se déplacent le long de l’axe apico-basal en coordination avec les phases du cycle cellulaire : La mitose s’effectue à la surface apicale puis, le noyau se dirige vers la région basale en phase G1, où il y effectue sa phase de synthèse. Le noyau retourne ensuite vers la position la plus apicale en phase G2 pour pouvoir à nouveau entrer en mitose. Ce phénomène, appelé Migration Nucléaire Inter-cinétique (MNI), caractérise les épithéliums pseudo-stratifiés et permettrait à ces tissus de : (i) compacter un grand nombre de cellules dans un espace réduit et (ii) réguler le nombre de mitoses (voir chapitre Migration nucléaire intercinétique). De plus, ce mécanisme assure le contact des NEs avec le liquide céphalorachidien qui, pendant le développement, contient de nombreux morphogènes qui régulera le devenir des progéniteurs (voir chapitre « Migration nucléiaire intercinétique » et « Facteurs intrinsèques et extrinsèques ») (Taverna et Huttner 2010). Les NEs, identifiables par l’expression de la protéine PAX6 (pour Paired box 6) et du marqueur neuroépithélial Nestine, subissent des changements dans l'expression de leurs gènes et commencent à exprimer des marqueurs astrogliaux, ce qui va donner naissance à des cellules de la glie radiaire apicales (aRGs). La transition des NEs vers les aRGs a lieu vers E9-E10 et est dépendante du morphogène FGF10 (Sahara & O’Leary β009).

2.1.1.2. Les cellules de la glie radiaire apicale (aRG)

Les aRGs conservent certaines propriétés des NEs mais acquièrent également des propriétés astrogliales leur conférant un potentiel à la fois neurogénique et gliogénique. Parmi les propriétés des NEs conservées par les aRGs, on retrouve :

- La polarité apico-basale en raison de leur ancrage apical par leur pied à la surface ventriculaire et basal au niveau de la surface piale (figure 15).

- Le contact avec les surfaces apicale et basale par deux pieds distincts.

- la progression dans le cycle cellulaire et la MNI. Néanmoins, à cause de l’épaississement du cortex en développement, la MNI se restreint à la zone ventriculaire (ZV) contenant les noyaux des aRGs et ne s’étend plus sur toute l’épaisseur du cortex.

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- L’expression de Pax6 et de la Nestine (Taverna 2014)

Contrairement aux NEs, les aRGs perdent leurs jonctions serrées (excepté ZO-1) et expriment les marqueurs astroglialaux GFAP (pour Glial Fibrillary acidic protein) et BLBP (pour Brain Lipid Binding Protein) (Malatesta 2003). Les aRGs participent à l’amplification de la réserve de progéniteurs corticaux, à la génération des progéniteurs basaux et aussi à la génération des premiers neurones corticaux selon différents modes de division (voir chapitre « Fuseau mitotique et orientation »). De plus, au fur et à mesure que le cortex s'épaissit, le processus basal des aRGs s'allonge afin que le pied basal reste en contact avec la membrane piale. Ce prolongement constituera un échafaudage qu’utiliseront les neurones pour leur migration vers leur destination finale dans le futur néocortex (Rakic 1971, voir chapitre Migration neuronale).

2.1.1.3. Les progéniteurs intermédiaires apicaux (aIP)

Les aIPs, produit par les aRGs représentent une petite population de progéniteurs localisés dans la ZV. Ils se détachent de la surface basale tout en maintenant l’expression de PAX6 et en réprimant les marqueurs astrogliaux. Les aIPs ne peuvent pas proliférer, cependant, ils se divisent après un cycle de MNI. Ces progéniteurs ne sont voués qu’à la production de neurones, ce qui permet de doubler la production neuronale par division apicale (Gal 2006; Tyler 2015).

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2.1.2. Les progéniteurs basaux (BP)

Il existe deux types de progéniteurs basaux, les progéniteurs intermédiaires basaux (bIP) et la glie radiaire basale (bRG). Les BP sont générés aussi bien à partir des AP que des BP eux-mêmes. Contrairement aux progéniteurs apicaux, les BPs n’ont pas d’attachement à la surface apicale et ne possèdent donc pas de polarité apico-basale (Figure 16) (Florio et Huttner 2014).

2.1.2.1. Les progéniteurs intermédiaires basaux (bIP)

Les bIPs sont des progéniteurs BPs non-épithéliaux. Ils sont générés à partir des NEs ou aRGs suite à leur migration dans la zone sous-ventriculaire (ZSV). Ils perdent leur polarité avant d’entrer en mitose (Miyata 2004; Noctor 2004). Ils n’expriment pas les marqueurs astrogliaux mais commencent à exprimer le marqueur TBR2 (pour T-box Brain 2) (Englund 2005). Certains ne produisent que des neurones par division neurogénique (Haubensak 2004). Ce type de bIPs qui ne génère que des neurones est majoritaire chez la souris. Cependant, une partie des bIPs peut proliférer de façon transitoire et générer deux bIPs qui donneront respectivement deux neurones chacun. Les bIPs qui participent à cette amplification transitoire co-expriment les marqueurs PAX6 et TBR2 (Noctor 2004; Hansen 2010).

2.1.2.2. La glie radiaire basale (bRG)

Les bRGs ont été initialement identifiées dans le cortex de l’Homme et du furet comme des progéniteurs basaux partageant plusieurs caractéristiques avec les aRGs (dont l’expression de PAX6). Cependant leur corps cellulaire est localisé dans la zone sous-ventriculaire externe et non dans la VZ (Fietz 2010; Hansen 2010; Reillo 2011) et ils ne possèdent plus d’attachement apical. Les bRGs sont capables de proliférer de façon transitoire et participent principalement à la génération des neurones corticaux des couches superficielles (Florio &

Huttner 2014). Leur rôle supposé est de participer à l’expansion de la surface corticale chez

les mammifères au cerveau gyrencéphales. En effet, ces bRG sont rares chez les espèces ne présentant pas de cerveaux avec des foliations corticales, dont la souris (Jabaudon 2017).

Figure 16 : Morphologie des progéniteurs basaux (Florio & Huttner, 2014)

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2.1.3. Modes de division

Pendant la neurogenèse, tous les neurones corticaux excitateurs sont générés à partir des progéniteurs, de façon directe à partir d’un AP ou de façon indirecte à partir de BP (figure 17).

Figure 17: Modes de division direct et indirect des progéniteurs neurogéniques (Homem &

Knoblich, 2012)

Les progéniteurs neuronaux peuvent aussi bien participer à l’amplification de la réserve de progéniteurs qu’à la génération de neurones corticaux excitateurs selon deux modes distincts de division, symétrique ou asymétrique, respectivement. Ces deux modes de division permettent une ségrégation différentielle des contenus cellulaires, ce qui influence le devenir cellulaire des cellules filles.

Les APs vont amplifier leur réserve et générer des neurones selon différents modes de division : Les APs peuvent par division symétrique non-neurogénique, uniquement amplifier leur réserve. Il est également possible pour un AP de produire un neurone et un AP par division asymétrique neurogénique directe. De plus, un AP a la capacité de produire des neurones de façon indirecte : un AP peut subir une division asymétrique indirecte dite non-neurogénique, le produit étant alors un AP et un BP ou deux BPs (Noctor 2004; Noctor 2008). Les BPs sont quant à eux capables de division symétrique neurogénique ou non-neurogénique. En effet, les BPs (IP) n’exprimant pas de marqueurs astrogliaux vont entrer en division symétrique neurogénique et générer deux neurones (Malatesta 2008). En revanche, les BPs exprimant Les modes de division symétrique, asymétrique, prolifératif ou neurogénique sont régulés par l’orientation du fuseau mitotique et l’exposition à différents facteurs.

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