Nature des divisions cellulaires et devenir des progéniteurs

2.2.1. Fuseau mitotique et orientation

L’orientation du fuseau du mitotique est un mécanisme clé régulant la nature des divisions des progéniteurs neuronaux qui va définir la répartition égale ou inégale des composants cellulaires dans les deux cellules filles et ainsi déterminer le devenir des progéniteurs. Il a d’abord été suggéré qu'un plan de clivage vertical par rapport au ventricule, répartissant ainsi de manière égale les composants dans les deux cellules filles, résulterait en une division symétrique proliférative, alors qu'un plan de clivage horizontal conduirait à une division asymétrique neurogénique (Chenn & McConnell 1995). Il a ensuite été proposé qu'une légère inclinaison du plan de clivage serait suffisante pour induire une division asymétrique (Kosodo 2004). Durant la mitose, le positionnement du fuseau mitotique n’atteint son orientation définitive qu’au cours de la métaphase (Peyre 2011; Roszko 2006). L’orientation de ce fuseau dans les RGs est régulé par des mécanismes impliquant le centrosome, les microtubules astraux et les interactions protéiques dont les moteurs moléculaire au cortex cellulaire (Lancaster 2012). Le fuseau mitotique est ancré au cortex cellulaire par les MTs astraux via la dynéine et le complexe LGN/Gαi/NuMa. La localisation du complexe LGN aux membranes latérales des NE et des RGs est essentielle au maintien des divisions symétriques (Konno

2008; Morin 2007; Peyre 2011, figure 18).

Figure 18 : Division symétrique et asymétrique (Paridean 2014).

LGN recrute, au cortex cellulaire, la protéine NuMA qui est capable d’interagir avec la dynéine et la dynactine permettant la formation du complexe LGN/Dynéine/Dynactine/NuMA. Ce complexe interagit avec les microtubules astraux et peut, grâce aux moteurs moléculaires,

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générer des forces de traction qui ajustent l’orientation du fuseau mitotique (Peyre et Morin 2012). LIS1, lorsqu’elle est mutée induit l’apparition de lissencéphalie chez l’humain (Reiner 2013). LIS1 contribue à l’ancrage des microtubules astraux au cortex cellulaire en interagissant avec NDEL1 et la dynéine (Yingling 2008). La perturbation de l’activité du complexe LIS1/NDEL1/Dynéine induit l’apparition de plan de clivage aléatoire qui altère la prolifération des NEs et aRGs (Moon 2014). La HTT est aussi impliquée dans ce processus d’orientation du fuseau mitotique (Godin 2010). HAP-1 se lie à p150glued, une sous unité de la dynactine (Gauthier 2004). L’absence d’expression HTT conduit notamment à une délocalisation de p150glued, la dynéine et du complexe LGN/Gαi/NuMa (Godin 2010). La mutation de la HTT contribue à des défauts d’orientation du fuseau mitotique en altérant le recrutement du complexe Dynéine/NuMa/p150glued au cortex cellulaire et au pôle du fuseau, ainsi que le recrutement de CLIP170 et p150glued à l’extrémité + des microtubules ( Molina-Calavita 2014).

2.2.2. Ségrégation des déterminants cellulaires

Le destin des progéniteurs après division est lié aux composants dont les cellules filles vont hériter de la cellule mère. La différence de répartition entre ces composants s’explique, au moment de la division, par l’existence d’une distribution polarisée de ces déterminants (Figure 18). Parmi eux se trouvent :

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Les complexes de polarité : Le complexe de polarité Par (pour « Partition Defective ») est essentiel pour la polarité de nombreux types cellulaires. Il est composé de Par3, Par6, la thréonine kinase aPKC (atypical Protein Kinase C) et de petites GTPases comme Cdc42 et Rac1 (Johnson 1999; Khazaei & Puschel 2009). Lors de la division, la cellule fille qui va héritera du complexe de polarité demeura proliférative (Bultje 2009).

Les jonctions adhérentes : Lors de la division, la cellule fille qui héritera de la -Caténine, une protéine de jonction adhérente N-Cadhérine, demeura proliférative (Taverna 2014). La -Catenine est phosphorylée la cible de phosphorylation régulant son activité, elle régule la transcription de gènes pro-neuraux (Hirabayashi 2004). Elle favorise normalement maintien de l’état prolifératif (Chenn et Walsh 2003) et la différentiation (Hirabayashi 2004, voir chapitre Voie de signalisation Wnt). De plus, il a été montré que l’expression de la N-Cadhérine au niveau du domaine apical des aRGs est associée au maintien de leur identité de progéniteurs apicaux (Rousso 2012) sans que cette étude fasse mention de l’impact de la répartition des protéines.

Le Centrosome : La cellule fille dont le centrosome hérite du centriole de la cellule mère va préférentiellement rester dans la ZV et garder un caractère prolifératif. A l’inverse, la cellule héritant du nouveau centriole, se différencie et quitte la zone proliférative (Wang 2009). De façon intéressante, les cellules héritant du centriole jeune reformeront un cil sur leur membrane basolatérale et ce avec une fréquence croissante au cours de la progression de la neurogenèse, ce qui favoriserait la délamination (Wilsch-Brauninger 2012).

Le cil primaire : Le centriole maternel retient la membrane du cil primaire qui est elle-même asymétriquement répartie. Ce mécanisme de rétention de la membrane du cil permettrait une reformation plus rapide du cil primaire dans la cellule cyclante. La membrane du cil est héritée de manière asymétrique entre les cellules filles, allant préférentiellement à la cellule proliférative (Paridaen 2013). Le cil étant en contact avec le liquide céphalorachidien, il va ainsi transmettre à la cellule fille qui en hérite des signaux prolifératif comme IGF-1 (Higginbotham 2013).

Voie Notch : La cellule fille exprimant plus fortement les signaux Notch (voir chapitre Contacts entre progéniteurs : la voie Notch) demeure proliférative à l’inverse de la cellule fille avec peu de signaux Notch mais une forte expression de son ligand Delta qui sera délaminée de la surface (Dong 2012). Différents acteurs de la voie NOTCH sont également répartis de façon inégale. Mib-1, qui favorise l’internalisation du ligand DLL1, est conservée par la cellule qui se différencie. De même pour Numb, un antagoniste de la voie NOTCH, qui est préférentiellement hérité par la cellule qui se différencie en IP ou en neurone (Bultje 2009;

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par PAR3. Ce complexe régule la polarité membranaire et est lui-même hérité de façon asymétrique (Marthiens & ffrench-Constant 2009). Ceci conduit à une asymétrie d’activation de la signalisation NOTCH entre les deux cellules produites.

2.2.2. Domaine basal

Le processus basal des progéniteurs apicaux subit une distribution variable. Il peut être soit hérité par les deux cellules soit conservé par une seule d’entre elle. La rétention du processus basal est associée à un maintien de statut prolifératif pour la cellule (Kosodo 2011). La cellule perdant sont processus basal n’est pas capable d’en former un autre, ce qui favorise sa différenciation en IP ou en neurone (Alexandre 2010). La conservation des processus basaux et apicaux est donc déterminante au maintien du statut de RG (Shitamukai 2011).