Des produits minéraux très divers peuvent entrer dans la composition des médi-caments pour remplir des rôles variés : diluants, ajustement du pH ou de l’isoto-nie… Il n’est pas question de les énumérer tous. Seuls ont été retenus quelques-uns d’entre eux qui méritent d’être signalés pour leur intérêt en phar-macie galénique.
Silice
Il existe de nombreuses formes commerciales de silice. Celles-ci diffèrent plus ou moins entre elles par leurs propriétés physiques qui dépendent de leur mode de préparation mais leur intérêt principal est toujours leur pouvoir adsorbant très élevé.
Trois sources principales semblent utilisées : Silices naturelles
On exploite les gisements naturels de ce que l’on appelle kieselguhr ou encore terre d’infusoires ou diatomite. De tels gisements existent en France (Massif cen-tral), en Algérie, en Allemagne et surtout aux États-Unis et ils proviennent de l’accumulation des carapaces siliceuses soit de diatomées, soit d’infusoires. Le kieselguhr en dehors de la silice (65 à 90 %) contient d’autres substances miné-rales ou organiques. Pour l’utilisation, il subit une calcination poussée jointe à un traitement chimique pour éliminer les impuretés, puis une pulvérisation.
Silices précipitées
Les produits appartenant à ce groupe sont obtenus en traitant une solution aqueuse de silicate de sodium par un acide, l’acide silicique libéré se polymérise et il apparaît peu à peu un précipité à aspect de gelée transparente d’où l’eau exsude lentement (synérèse). Après dessiccation, on obtient un xérogel (gel à l’état sec) d’une très grande porosité.
82 Pharmacie galénique
Silices pyrogénées
Les silices de ce groupe sont préparées en faisant réagir dans une chambre de combustion (t 1000 °C) un mélange gazeux homogène d’oxygène purifié,1000 °C) un mélange gazeux homogène d’oxygène purifié, d’hydrogène et de tétrachlorure de silicium.
2 H2O2Si Cl4 →SiO24 HCl
Ce sont des poudres légères et blanches se présentant quelquefois en flocons, insolubles dans l’eau et les solvants organiques, insolubles dans les acides (HF excepté) mais solubles à chaud dans les lessives alcalines.
Leur propriété principale est leur pouvoir adsorbant élevé qui s’explique notamment par leur très grande surface spécifique (jusque 800 m2/g dans le cas des silices préparées par précipitation). Elles sont aussi capables d’absorber une certaine quantité d’eau en restant pulvérulentes.
La pharmacopée décrit :
n une silice colloïdale hydratée qui par calcination à 900 °C ne doit pas perdre plus de 20 % ;
n une silice colloïdale anhydre constituée de particules d’une taille voisine de 15 nm qui par calcination à 900 °C ne doit pas perdre plus de 5 % et qui, agitée avec du tétrachlorure de carbone, donne un gel.
Les silices colloïdes sont utilisées en pharmacie, notamment dans les domaines suivants :
n poudres dermatologiques : l’addition d’une silice colloïdale permet l’introduc-tion dans une poudre d’une certaine quantité de solul’introduc-tion aqueuse ;
n comprimés et gélules : la silice colloïdale est très employée comme lubrifiant d’écoulement où elle se montre très efficace ;
n pommades : les silices colloïdales sont employées pour la propriété qu’elles ont de donner des gels de consistance molle, non seulement avec l’eau mais aussi avec des alcools, des huiles ou des essences ;
n suppositoires : pour augmenter la viscosité de certaines masses, notamment dans le cas de suppositoires contenant un principe actif en suspension et pour adsorber certains principes actifs ;
n émulsions et suspensions : comme agents stabilisants.
Talc
Le talc, encore appelé talc de Venise, est un silicate de magnésium hydraté natu-rel, contenant une faible proportion de silicate d’aluminium accompagné de tra-ces de fer.
3 MgO, SiO , H ou Mg (Si O ) (OH)4 2 2O 3 4 10 2
C’est une poudre blanche, onctueuse au toucher, insoluble dans l’eau et inat-taquable par les acides. Sa propriété la plus intéressante est son excellent pou-voir lubrifiant dû à sa structure lamellaire.
La pharmacopée précise que le talc doit être exempt de fibres microscopiques d’amiante, celles-ci ayant des propriétés cancérigènes. Des cancers du tube digestif ont été attribués à l’absorption de riz traité avec du talc contenant de l’amiante.
Le talc est utilisé principalement dans la préparation des poudres, pour usage externe pour son onctuosité au toucher, et des comprimés, pour son pouvoir lubrifiant d’écoulement.
Silicates divers Kaolin
Le kaolin lourd est un silicate hydraté naturel d’aluminium de formule : Al Si O (OH) ou SiO Al O H O2 2 5 4 2 2 2 32 2
Il a, comme le talc, une structure lamellaire.
En tant qu’excipient, il est utilisé notamment comme absorbant dans la fabri-cation des poudres pour usage interne ou externe et dans celle des comprimés.
Bentonite
La bentonite est une argile naturelle contenant une forte proportion de mont-morillonite, silicate d’aluminium dans lequel certains atomes d’aluminium et de silicium peuvent être remplacés par des atomes tels que le fer et le magnésium.
Elle se présente sous forme de poudre blanche ou beige et a la propriété de gonfler dans l’eau, en donnant une masse malléable. Elle est principalement uti-lisée comme excipients pour pommades et aussi pour stabiliser certaines émul-sions ou suspenémul-sions.
Silicates de magnésium et d’aluminium
On emploie des silicates complexes de magnésium et d’aluminium qui sont de petits flocons de couleur blanche et qui forment dans l’eau des solutions ou des gels selon la concentration. Ils sont utilisés suivant les qualités comme excipients pour pommades, comme désintégrants dans la fabrication des comprimés ou encore pour stabiliser les émulsions et les suspensions.
Oxyde de titane
L’oxyde de titane TiO2 se présente comme une poudre blanche impalpable, sans odeur, sans saveur, insoluble dans l’eau et les acides dilués. Il est utilisé principale-ment comme opacifiant dans la fabrication des enveloppes des capsules et dans l’enrobage des comprimés. Il entre aussi dans la composition de pommades.
Surfactifs
Les surfactifs (agents de surface ou tensio-actifs) sont des corps amphiphiles caractérisés par la présence dans leur molécule de deux parties : l’une hydro-phile ou polaire et l’autre lipohydro-phile ou apolaire. En présence de deux phases liquides non miscibles, l’une aqueuse, l’autre huileuse, ils viennent se placer à l’interface où ils s’orientent de telle sorte que la partie hydrophile se trouve dans l’eau et la partie lipophile dans l’huile.
En pharmacie galénique, ils sont employés notamment comme émulsionnants (ou émulsifiants), agents de suspension, solubilisants, mouillants, moussants ou détergents.
84 Pharmacie galénique
Classification chimique
La gamme des surfactifs sur le marché ne cesse de s’étendre.
Du point de vue chimique on distingue les surfactifs ioniques (anioniques et cationiques), les surfactifs amphotères et les surfactifs non ioniques. En voici quelques exemples de chaque grande catégorie.
Surfactifs anioniques
Surfactifs s’ionisant dans l’eau et à anion volumineux lipophile.
Savons
n Savons alcalins : sels d’acides saturés ou insaturés de C12 à C18 et de cations monovalents (Na, K, NH4).
Exemples : stéarates de sodium, de potassium ou d’ammonium : ricinoléates de sodium ou de potassium.
Les savons alcalins orientent une émulsion dans le sens L/H.
n Savons métalliques : sels de divers acides et de cations di- ou trivalents (Ca2, Mg2, Zn2, Al3).
Exemple : stéarate de calcium.
Ils orientent les émulsions dans le sens H/L.
n Savons de bases organiques. Exemple : stéarate de triéthanolamine (L/H).
n Savons d’acides diterpéniques. Exemple : abiétate de sodium (L/H).
Dérivés sulfatés
Sels de sodium d’esters sulfuriques d’alcools gras. Ils répondent à la formule générale :
R OSO Na ˆ 3 ( / )L H
Exemples : le laurylsulfate de sodium entrant dans le mélange « cétostéa-rylique émulsifiant (Type B) (alcool) » inscrit à la pharmacopée :
CH CH3 ( 2 10) CH OSO Na2 3
et le cétylstéarylsulfate de sodium entrant dans le mélange homologue (type A).
Dérivés sulfonés
Corps de formule générale :
R SO Na (L/H)ˆ 3
Exemples :
Diocrylsulfosuccinate de sodium :
Dodécylbenzènesulfonate de sodium :
C H12 2ˆC H8 4ˆSO Na3
Moins hydrolysables que les dérivés sulfatés, ces surfactifs ont, en outre, l’avantage de supporter la présence de sels de calcium donc les eaux calcaires (différence avec les savons).
Surfactifs cationiques
Surfactifs s’ionisant dans l’eau et à cation volumineux (L/H).
Sels d’ammoniums quaternaires
Exemple : bromure de cétyltriméthylammonium
Ce sont surtout des chlorures et des bromures. L’azote peut être hétérocyclique (pyridine ou isoquinoléine par exemple).
Sels d’amines
Exemple : chlorhydrate d’octadécylamine C18ˆH NH Cl37 3
86 Pharmacie galénique
Surfactifs amphotères
Selon le pH, ils se comportent en surfactifs anioniques ou cationiques.
Exemple : bétaïnes
R chaîne d’acide gras.
Surfactifs non ioniques
Ils sont classés d’après la nature de la liaison qui unit la partie lipophile à la par-tie hydrophile : esters, éthers, amides, etc.
Surfactifs à liaison esters
Formule générale RCOOR dans laquelle R chaîne lipophile d’un acide de C12
à C18 et R partie hydrophile, en général un polyalcool.
Dans cette catégorie on trouve plusieurs surfactifs inscrits à la pharmacopée :
n Esters d’éthylèneglycol, de glycérol et de macrogols. Dans ce groupe on trouve les esters suivants :
l palmito-stéarate d’éthylène glycol ;
l monostéarate, monooléate et monolinoléate de glycérol ;
l di-stéarate et dibéhénate de glycérol.
Ce sont tous des mélanges que la pharmacopée définit par des limites fixées pour les différents constituants.
n Esters de sorbitan et polysorbates. Les esters de sorbitan commercialisés sous les noms de spansD et d’arlacelsD sont des esters d’acides à PM élevé et de produits de déshydratation du sorbitol (1,5-anhydrosorbitol, 1,4-anhydrosorbitol et I, 4,3,6-dianhydrosorbitol). La pharmacopée décrit le laurate, le palmitate, le stéarate, l’oléate et le trioléate de sorbitan.
Ce sont des surfactifs lipophiles utilisés comme émulsionnants H/L.
Les esters de sorbitan polyhydroxyéthylés ou polysorbates commercialisés sous les noms de tweensd sont des esters de sorbitan sur les OH libres desquels sont condensées un certain nombre de molécules d’oxyde d’éthylène. Les polysorba-tes 20, 60 et 80 sont des esters de sorbitan sur lesquels sont condensées environ 20 molécules d’oxyde d’éthylène et sont inscrits à la pharmacopée.
Contrairement aux spans, ce sont des surfactifs hydrophiles employés comme émulsionnants L/H, comme agents de suspension et comme solubilisants (« solu-bilisation » dans l’eau de principes actifs lipophiles).
Le polysorbate 80 (ester oléique) est un liquide huileux de couleur jaune ou jaune brunâtre, d’odeur caractéristique faible, de saveur chaude et légèrement amère. Soluble dans les solvants hydrophiles ou lipophiles : eau, alcool, acétate d’éthyle, mais cependant insoluble dans les huiles grasses et dans les huiles minérales. Il doit être conservé en récipient bien fermé car il s’oxyde facilement en prenant une odeur de rance.
Le polysorbate 60 qui est en fait un mélange de stéarate et de palmitate est une masse gélatineuse brun jaunâtre. Le polysorbate 20 (ester laurique) est un liquide brun jaunâtre.
Les polysorbates sont des surfactifs hydrophiles très utilisés comme émulsion-nants L/H, solubilisants, mouillants et adjuvants pour comprimés et suppositoires (figure 2.18).
Schéma général d’obtention des surfactifs dérivés du sorbitan.
Surfactifs à liaison éther : formule générale ROR
De nombreux surfactifs commerciaux appartiennent à ce groupe. Ils ne sont pas hydrolysables comme les surfactifs à liaison ester.
n Éthers d’alcools aliphatiques et de macrogols :
Ils sont obtenus par action de l’oxyde d’éthylène sur un alcool dont le nombre de carbone est généralement compris entre 12 et 18.
88 Pharmacie galénique n Éthers de phénols et de macrogols :
En fait, le noyau aromatique peut être benzénique, naphtacénique ou diphényle et il peut être soit mono-, soit polyalkylé.
Surfactifs à liaison amide
Ce groupe est moins important, on y trouve surtout des amides polyhydroxyéthylés : R CO NH CHˆ ˆ ˆ 2ˆ(CH2ˆ ˆO CH ) CH OH2 n 2
Copolymères d’oxydes d’alkylène ou poloxamères
Par exemple, copolymères d’éthylène (partie hydrophile) et d’oxyde de propy-lène (partie lipophile).
Comparaison des différents types de surfactifs
Les surfactifs anioniques et cationiques présentent les inconvénients suivants :
n nombreuses incompatibilités :
l les anioniques n’agissent qu’en milieu alcalin,
l les cationiques n’agissent qu’en milieu acide,
l les anioniques et les cationiques sont incompatibles entre eux,
l les savons alcalins sont sensibles aux sels dissous et en particulier aux sels de calcium des eaux dures. Ils sont transformés en savons de calcium dont les propriétés sont différentes ;
n irritants pour la peau et les muqueuses : les plus irritants sont les anioniques mais parmi ceux-ci les sels de bases organiques sont mieux tolérés que les autres. Les cationiques présentent des propriétés antiseptiques qui sont mises à profit dans diverses préparations.
Les surfactifs non ioniques ne possèdent pas, d’une façon générale, ces divers inconvénients et sont, de ce fait, beaucoup plus employés. Les dérivés des PEG présentent évidemment les incompatibilités signalées pour les PEG.
Balance hydrophile-lipophile (HLB1)
En dehors de la classification chimique des surfactifs, différents modes de classifi-cation rendant compte de leur degré de lipophilie ou d’hydrophilie ont été propo-sés. Actuellement, la classification selon le « HLB » semble la plus universellement utilisée. Elle permet, dans une certaine mesure, de prévoir le domaine d’utilisation de chaque surfactif.
1Le sigle HLB, qui correspond à l’expression anglo-saxonne Hydrophile Lipophile-Balance, est maintenant universellement adopté.
Définition
La balance hydrophile–lipophile d’un surfactif ou HLB est un système de classifi-cation des surfactifs mis au point par Griffin. La valeur du HLB d’un surfactif est une fonction directe de l’importance de la partie hydrophile dans sa molécule.
Elle est élevée lorsque la fraction hydrophile est prédominante. Elle est faible si la molécule est plus lipophile qu’hydrophile (tableau 2.4).
Tableau 2.4
HLB de quelques suractifs
Trioléate de sorbitan (span 85) 1,8
Monostéarate de glycérol 3,8
Monostéarate de sorbitan (span 60) 4,7 Monolaurate de sorbitan (span 20) 8,6 Monostéarate de macrogol 400 11,6 Oléate de triéthanolamine 12
Polysorbate 80 14,9
Polysorbate 60 15
Polysorbate 20 16,7
Oléate de sodium 18
Laurylsulfate de sodium 40
La figure 2.19 permet de situer les surfactifs par rapport aux autres substances chimiques. Les surfactifs ont un PM 200 et un HLB compris entre 1 et 50 (chiffres approximatifs). Les substances dont le PM est 200 ont des molécules trop petites pour qu’il y ait deux pôles hydrophile et lipophile bien séparés. Les substances de HLB inférieur à 1 ou supérieur à 50 sont soit trop solubles dans les huiles, soit trop solubles dans l’eau, pour avoir des propriétés surfactives.
Solubles dans 1’huile
Solubles dans 1’eau dispersibles
dans 1’huile
dispersibles dans 1’eau P. M.
200 #
# 1 # 10 # 50 HLB
SOLVANTS
Lipophiles Hydrophiles
SURFACTIFS
Figure 2.19
Détermination du HLB d’un surfactif.
90 Pharmacie galénique
À l’aide de formules Les plus simples sont :
n 1) HLB E/5.
(E pourcentage en poids d’oxyde d’éthylène dans la molécule.) Cette formule est utilisable pour les éthers et esters de PEG.
n 2) HLB 20 (1 – (S/A)).
(S indice de saponification du surfactif ; A indice d’acide de l’acide com-biné dans le surfactif.)
Cette formule est utilisable pour les divers esters de polyols.
Expérimentalement
Le principe repose sur deux points de base :
n le HLB est une grandeur additive :
Exemple : le HLB d’un mélange contenant 70 % de stéarate de glycérol (HLB 3,8) et 30 % de laurylsulfate (HLB 40) est égal à (3,8 0,70) (40 0,3) 14,6.
Cette additivité permet avec deux surfactifs seulement de préparer toute une gamme de mélanges de HLB différents ;
n selon Griffin, une huile ne donne une émulsion laiteuse, fluide et stable qu’avec un émulsionnant ou un mélange d’émulsionnants de HLB bien déterminé. On appelle cette valeur HLB critique ou HLB optimal de l’huile considérée.
Pour déterminer le HLB d’un nouveau surfactif, il suffit de faire une série d’émulsions avec de l’eau, une huile de HLB critique connu et un mélange d’un surfactif de HLB connu et du nouveau surfactif en proportions variables. Une des émulsions obtenues est plus fluide et plus stable que les autres, c’est celle pour laquelle le HLB du mélange de surfactifs est égal au HLB critique de l’huile.
Connaissant les proportions des deux surfactifs dans cette émulsion, on en déduit le HLB du nouveau surfactif.
Remarque. Cette méthode de détermination du HLB d’un surfactif ne marche que pour certaines séries chimiques et dans certaines zones de concentration.
Intérêt du HLB
Sa connaissance facilite le choix d’un surfactif au moment de l’emploi. Très approximativement, en effet, on peut admettre les domaines d’utilisation sui-vants selon le HLB :
En dehors de l’intérêt des surfactifs en pharmacie galénique, il est important de noter leurs effets thérapeutiques possibles :
n certains d’entre eux sont utilisés comme antiseptiques en application sur la peau, les tissus et les muqueuses et comme désinfectants pour le matériel chirurgi-cal. Il s’agit surtout des surfactifs cationiques qui mouillent bien les surfaces tissulai-res et ont de plus des propriétés détergentes, kératolytiques et émulsionnantes ;
n introduits dans un médicament, ils peuvent modifier la vitesse de pénétration des principes actifs à travers la peau et les muqueuses et par là influencer la vitesse et la durée de l’effet thérapeutique ainsi que la toxicité. Cela est vrai pour différentes for-mes pharmaceutiques : collyres, pommades, suppositoires, comprimés, etc. Dans certains cas, ils peuvent augmenter l’efficacité d’un médicament, mais l’effet inverse est aussi possible d’où des précautions à prendre dans leur utilisation.