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Un médicament tel qu’il est présenté au malade est constitué par un ou plu-sieurs principe(s) actif(s), des substances auxiliaires ou excipients et des articles de conditionnement.
Dans cette deuxième partie ne sont étudiés que les principaux excipients ainsi que les matériaux de conditionnement les plus couramment utilisés pour les médicaments.
Excipients
Dans la pratique courante, on utilise les trois termes suivants :
n Excipient : tout composant, autre que le(s) principe(s) actif(s), qui est présent dans un médicament ou utilisé pour sa fabrication. La fonction d’un excipient est de servir de vecteur (véhicule ou base) au(x) principe(s) actif(s), ou d’entrer dans la composition du vecteur, contribuant ainsi à certaines propriétés du pro-duit telles que la stabilité, le profil biopharmaceutique, l’aspect et l’acceptabilité pour le patient, la facilité de fabrication. La formulation d’un médicament com-prend généralement plusieurs excipients.
n Véhicule : dans les préparations liquides, vecteur du (ou des) principe(s) actif(s). Il est composé d’un ou plusieurs excipients qui assurent une consistance liquide véhiculant les principes actifs.
n Base : dans les préparations solides et semi-solides, vecteur du (ou des) principe(s) actif(s), composé d’un ou plusieurs excipients.
Les excipients utilisés en pharmacie sont extrêmement nombreux, ce qui s’ex-plique, d’une part, par la diversité des caractéristiques physiques et chimiques des principes actifs, dont ils doivent être les auxiliaires, et d’autre part, par la variété des rôles qu’ils ont à jouer.
Ceux-ci sont de trois sortes. Il leur est demandé :
n de faciliter l’administration des principes actifs : c’est le cas des solvants des solutions injectables et buvables et des excipients pour pommades, suppositoi-res, etc., mais aussi des aromatisants, édulcorants, colorants qui font mieux accepter le médicament par le malade ;
n d’améliorer l’efficacité du principe actif : c’est le cas d’un excipient pour pom-made qui facilite la pénétration d’un principe actif ou de celui d’une forme à libération prolongée qui augmente la durée d’activité ;
n d’assurer la stabilité et par conséquent la conservation jusqu’à la limite d’utilisa-tion fixée ; c’est le cas des conservateurs : antiseptiques, antifongiques, antioxy-gènes, chélatants, etc. et aussi des acides, bases et tampons qui permettent l’ajustement du pH.
Ces différents rôles seront précisés pour chaque catégorie d’excipients et à propos des formes pharmaceutiques.
Une seule propriété est commune à tous les excipients : l’inertie.
n Inertie vis-à-vis du principe actif dont l’excipient ne doit ni inhiber, ni augmen-ter l’activité.
On ne remplace pas un excipient par un autre sans une étude préalable ; cer-tains retiennent les principes actifs et ne les cèdent que difficilement à l’orga-nisme : poudres adsorbantes par exemple ou excipients de pommades dont le coefficient de partage est défavorable à la cession du principe actif.
L’accroissement d’activité peut engendrer des phénomènes toxiques.
n Inertie vis-à-vis du matériau de conditionnement. Le problème se pose surtout avec les excipients liquides ou pâteux. Ceux-ci ne doivent ni dissoudre des éléments des articles de conditionnement, ni inversement être absorbés par ceux-ci.
n Inertie vis-à-vis de l’organisme. En principe, l’excipient n’a aucune activité pro-pre ; ceci doit être vérifié pour les nouveaux excipients par des essais d’innocuité.
En fait, la neutralité absolue vis-à-vis de l’organisme n’existe pas toujours. L’eau est le seul solvant parfaitement toléré par voie parentérale et pourtant, en cas d’incompatibilité, il faut bien la remplacer par un autre qui le sera moins. Le choix d’un excipient résulte souvent d’un compromis entre plusieurs risques.
À noter que les défauts d’inertie sont parfois dus à des impuretés. On peut citer le cas d’excipients obtenus par polymérisation en présence de catalyseurs. Des traces de ceux-ci peuvent être la cause de la dégradation rapide d’un principe actif donné.
Les excipients sont d’origine soit naturelle, soit synthétique ou semi-synthé-tique mais ils sont rarement fabriqués uniquement pour la pharmacie dont les exigences ne sont pas les mêmes que pour les autres industries. Ils sont souvent choisis dans le domaine alimentaire : amidons, lactose, huiles végétales… aroma-tisants, etc., ce qui en garantit l’innocuité pour la voie orale, mais pas forcément pour d’autres voies d’administration. Il est évident que les exigences de pureté ne peuvent être les mêmes pour une huile d’olive destinée à l’alimentation et pour celle qui est introduite dans une préparation injectable.
Certains excipients d’origine animale peuvent faire partie des « produits com-portants un risque de transmission d’agents d’encéphalopathies spongiformes ani-males ». Il est de la responsabilité des fabricants de produits pharmaceutiques et de leurs fournisseurs de leur appliquer les directives données dans cette monogra-phie qui figure actuellement à la pharmacopée (cf. l’exemple de la gélatine, p. 75).
Une difficulté supplémentaire de l’emploi des matières premières alimentaires est qu’elles ne sont pas toujours fabriquées par lots, ce qui réduit la rigueur de leur contrôle à la réception.
Chaque excipient est défini :
n d’une part, par des caractères physicochimiques ;
n d’autre part, par des caractères technologiques.
En général, seuls les premiers sont décrits dans les monographies d’excipients de la pharmacopée. Les exigences pour les seconds sont adaptées aux conditions parti-culières de chaque fabrication. C’est donc à chaque fabricant d’en fixer les limites d’acceptation.
38 Pharmacie galénique
Deux essais généraux de la pharmacopée intéressent les excipients :
n la recherche des solvants résiduels provenant de leur fabrication ;
n le dosage des endotoxines bactériennes pour les excipients destinés à entrer dans la composition des préparations parentérales.
Les excipients peuvent être classés selon leur constitution chimique ou selon leur forme physique : solide, liquide ou pâteuse. L’ordre de leur présentation dans cet ouvrage tient compte des deux critères car aucune classification ne peut être vraiment rigoureuse.
Des principaux excipients énumérés, il n’en est fait qu’une description som-maire comportant les éléments de leur mode d’obtention, de leur composition et de leurs propriétés physicochimiques dont il faut tenir compte avant de les intro-duire dans une forme pharmaceutique donnée. Dans de nombreux cas, il n’est fait qu’un simple rappel de notions déjà données dans d’autres enseignements (pharmacie chimique et pharmacognosie notamment), tandis que pour quelques-uns une étude un peu plus détaillée s’impose du fait qu’ils ne sont pas décrits ailleurs. C’est le cas en particulier pour la plupart des produits d’origine animale.
Le nombre d’excipients utilisés en pharmacie ne cesse d’augmenter. La gamme de ceux qui sont présentés ici est loin d’être exhaustive, mais elle donne une idée des problèmes que leur choix pose dans la formulation d’un nouveau médicament.
L’harmonisation internationale devient une nécessité pour les dossiers d’autori-sation des médicaments, c’est la raison pour laquelle on voit apparaître dès le dernier addendum de 2001 de la Pharmacopée européenne des textes établis en collaboration avec les pharmacopées des États-Unis et du Japon. Ce sont des monographies d’excipients et des méthodes générales.
Remarque : dans une formule de médicament, la distinction entre principe actif et excipient n’est pas toujours évidente. Exemples :
n un excipient pour pommade sert de véhicule, mais peut avoir une action bén-éfique par hydratation de la peau ;
n dans une solution de chlorure de sodium pour perfusion, la substance active n’est-elle pas l’eau ? le chlorure de sodium n’est-il pas là simplement pour assu-rer l’isotonie indispensable ?
Eau
L’eau est l’excipient ou véhicule le plus utilisé en pharmacie. La pharmacopée décrit quatre qualités d’eau définies par leur mode d’obtention et des essais.
Avant de les étudier, il est important de passer en revue les procédés de purifica-tion de l’eau et l’intérêt de chacun d’eux.
Modes de purification de l’eau Distillation
Précautions générales à observer
Pour obtenir par distillation une eau pure, c’est-à-dire sans impuretés ou conta-minations, un certain nombre de précautions sont à prendre.
n Impuretés volatiles (surtout CO2 et NH3). Celles-ci peuvent, soit préexister dans l’eau à distiller et être entraînées dans les fractions de tête, soit être apportées par l’atmosphère.
Pour éviter leur présence, il faut ou bien séparer les fractions de tête (distillation discontinue) ou bien faire subir à l’eau un dégazage.
L’eau distillée peut aussi contenir un peu d’oxygène de l’air, néfaste pour certaines solutions très sensibles à l’oxydation. L’oxygène peut être éliminé par barbotage d’azote.
n Substances non volatiles entraînées par primage. Dans l’eau à distiller, il y a des impuretés non volatiles à éliminer. L’eau potable par exemple contient jusqu’à 2 g de sels dissous par litre. Si l’ébullition est tumultueuse, le fort courant de vapeur peut entraîner des produits en solution. Ce phénomène peut être évité :
l en régularisant l’ébullition à l’aide de pierre ponce ou par une arrivée d’air ou de gaz inerte au fond du récipient de distillation (distillation en récipients de verre) ;
l en interposant sur le trajet de la vapeur, dans la partie montante, des obsta-cles divers tels que coton de verre, billes et anneaux de verre ou déflecteurs en métal qui, en créant des chicanes, arrêtent les vésicules d’eau tout en lais-sant passer la vapeur.
Les substances peu volatiles resteront dans les fractions de queue.
n Impuretés cédées par les parois des réfrigérants ou celles des récipients qui reçoivent l’eau distillée.
Métaux : cuivre, fer, zinc, plomb, etc.
Verre : silicates, borates, soude, potasse, sels de plomb, etc.
Pour l’usage pharmaceutique, on tend à ne plus utiliser le cuivre pour la fabri-cation des réfrigérants ou condenseurs. Le cuivre a l’avantage d’être bon conducteur de la chaleur mais des traces de ce métal dans l’eau peuvent avoir des inconvénients graves pour la stabilité de certains médicaments. Il favorise en particulier de nombreuses réactions d’oxydation (adrénaline, acide ascorbique, morphine, etc.).
Actuellement, on utilise soit le verre neutre à l’échelon du laboratoire, soit l’acier inoxydable qui peut convenir pour tous les types d’installation.
n Impuretés apportées par les micro-organismes (microbes, moisissures, substan-ces pyrogènes). Une eau correctement distillée ne contient pas de micro-orga-nismes, mais au contact de l’atmosphère, elle est très rapidement contaminée par des germes qui s’y multiplient très vite. C’est pour cette raison que l’eau pour préparations injectables, si elle n’est pas utilisée immédiatement après sa préparation, doit être conservée dans des conditions ne permettant pas le développement de micro-organismes (le plus souvent à des températures de 85–95 °C). Cette précaution est essentielle pour éviter la présence des substan-ces pyrogènes, qui sont plus longuement développées à propos des prépara-tions injectables.
Il est à noter que l’eau potable peut contenir des substances pyrogènes. C’est donc là une raison supplémentaire pour éviter le primage.
Appareils à distillation discontinue
Le type le plus simple est l’appareil en verre neutre couramment utilisé au labo-ratoire (figure 2.1). Il permet de séparer les fractions de tête qui contiennent des impuretés volatiles et les fractions de queue. Il n’est évidemment utilisable qu’à petite échelle.
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Figure 2.1
Appareil à distiller de laboratoire à fonctionnement discontinu.
Appareils à distillation continue
L’alimentation continue permet d’avoir un niveau constant dans le distillateur et d’augmenter le rendement par suppression des manipulations mais le procédé est incompatible avec la séparation des fractions de tête (figure 2.2).
Les appareils industriels marchent tous en régime continu indispensable pour avoir un débit suffisant et, de plus, ils sont en général conçus de façon à récupérer au moins une partie des calories perdues dans le condenseur. Chaque kilogramme d’eau déjà porté à 100 °C passe à l’état de vapeur en absorbant 537 calories (cha-leur latente de vaporisation). Ces calories plus celles qui ont été nécessaires pour amener l’eau de la température ambiante à 100 °C sont intégralement restituées au liquide réfrigérant du condenseur. Pour récupérer une partie de ces calories, il est possible d’assurer la réfrigération du condenseur en y faisant circuler l’eau à distiller qui arrive ainsi chaude dans le distillateur.
À titre d’exemples, voici trois types de distillateurs utilisés dans l’industrie.
n Distillateur à simple effet (figure 2.3). Le fonctionnement est semblable à celui de l’appareil en verre décrit plus haut :
l il comprend deux parties : l’évaporateur et le condenseur, tous deux en acier inoxydable ;
l le chauffage de l’eau dans l’évaporateur est obtenu par une canalisation dans laquelle circule de la vapeur d’eau surchauffée (certains appareils sont munis de résistances électriques) ;
l dans la partie supérieure de l’évaporateur, un déflecteur peut être placé pour éviter le primage ;
l l’évaporateur est alimenté à niveau constant avec de l’eau déminéralisée plutôt qu’avec de l’eau adoucie.
Ce type très simple d’appareil permet un gros débit qui peut atteindre plu-sieurs centaines de litres à l’heure. Associé à un appareil à bipermutation qui l’alimente en eau déminéralisée, il peut fournir avec un haut rendement de l’eau apyrogène pour préparations injectables.
Figure 2.2
Appareil à distiller de laboratoire à fonctionnement continu.
Figure 2.3
Distillateur à simple effet (chauffage vapeur).
n Distillateur à double effet (figure 2.4). Appareil plus complexe conçu pour une récupération importante des calories.
Il comprend deux évaporateurs ou chaudières en acier inoxydable.
L’eau d’alimentation est de l’eau déminéralisée qui traverse le condenseur (ré-cupération de calories) et arrive à niveau constant dans les deux chaudières.
n La chaudière 1er effet 1 est chauffée par un serpentin traversé par de la vapeur surchauffée (par exemple 2,5 bars). Cette chaudière est maintenue sous pression (par exemple 1,5 bars ce qui fait que l’eau va y bouillir à 110 °C).
l La vapeur d’eau fournie par 1 va se condenser dans le serpentin de la chaudière 2e effet 2 en faisant bouillir l’eau de 2 à 100 °C sous pression atmosphérique normale.
l La vapeur fournie par 2 se condense dans le serpentin du condenseur où elle cède ses calories à l’eau purifiée d’alimentation. L’eau condensée achève de se refroidir dans le réfrigérant où elle rejoint la vapeur de 1 condensée dans le serpentin de 2.
l Le réfrigérant est traversé par un serpentin alimenté en eau de ville.
l Un jeu de robinets et de vannes non représentés sur le schéma permet de régler avec précision les pressions et les températures aux différents niveaux.
Ce type d’appareil est plus complexe que le précédent, son débit est moindre mais il permet une récupération importante des calories (perte de l’ordre de 10 % seulement). Il existe des appareils à triple ou quadruple effets. L’emploi de ces appareils augmente avec l’accroissement du coût de l’énergie. Plus on multi-plie les effets et plus on récupère de calories mais on augmente simultanément la complexité de l’installation.
42Pharmacie galénique
Figure 2.4
Distillateur à double effet (chauffage vapeur).
n Distillateur à thermocompression. Le principe de fonctionnement est tout à fait différent. En voici les trois éléments essentiels :
l la distillation se fait sous pression légèrement inférieure à la pression atmosphérique ;
l après compression, la condensation de la vapeur se fait à la même tempé-rature, sous pression légèrement supérieure à la pression atmosphérique donc sans eau de réfrigération ;
l l’appareil chauffé électriquement est parfaitement calorifugé pour éviter les pertes de calories.
Fonctionnement (figure 2.5) : L’eau à distiller traverse l’échangeur 4 puis la par-tie inférieure de la chaudière 1. Elle arrive donc chaude en 7 dans la chaudière (alimentation à niveau constant).
Figure 2.5
Distillateur à thermocompression.
1. chaudière ; 2. compresseur ; 3. condenseur ; 4. échangeur ; 5 et 6. résistances ; 7. alimentation à niveau constant ; 8. robinet de réglage.
Dans la chaudière, l’eau est chauffée par des résistances électriques 5 et 6. Ces résistances ont beaucoup de calories à fournir au moment de la mise en route de l’appareil pour amener toute la masse d’eau à la température convenable (96 °C environ). Après quoi le chauffage est considérablement réduit du fait qu’il
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lui est alors simplement demandé de compenser les pertes de calories dues à la diffusion extérieure (faible car appareil calorifugé) et à l’élimination continue des eaux salines (faible si eau déminéralisée).
Lorsque la température désirée est atteinte, le cycle de production commence par la mise en route du compresseur à palettes 2 et le réglage en 8 de la diffé-rence de pression entre l’intérieur et l’extérieur du condenseur 3 (l’extérieur, c’est-à-dire la chaudière 1).
La différence de pression assure, à température constante, le déplacement de la vapeur de la chaudière dans laquelle elle se forme vers le condenseur où, lég-èrement comprimée, elle se condense.
Pour faciliter les échanges de calories, la surface intérieure du condenseur est tapissée d’ailettes augmentant la surface d’échange.
L’eau distillée parcourt ensuite le serpentin qui traverse l’échangeur 4. Elle s’y refroidit à 25 °C environ, en cédant ses calories à l’eau d’alimentation.
Le rendement calorifique est meilleur pour les appareils à gros débit (30 W au litre seulement pour une production de 150 L à l’heure).
Dans tous les appareils qui fonctionnent en continu les fractions volatiles res-tent dans l’eau distillée. On remédie partiellement à cet inconvénient en dégazant l’eau soit avant soit après la distillation.
L’utilisation de l’eau distillée est pratiquement réservée aux préparations paren-térales (eau pour préparations injectables). Afin d’éviter toute contamination microbiologique, l’eau ainsi purifiée est conservée à haute température (80–90 °C), qui est la température de sortie des distillateurs et soumise à une circulation dans des réservoirs calorifugés tout en subissant une filtration stérilisante en continu. Elle n’est refroidie dans un échangeur de chaleur qu’au moment de son utilisation où, si la préparation le permet, elle peut être maintenue à 50–60 °C durant les opérations.
Permutation
C’est l’Anglais Thomas Way qui découvrit en 1850 la possibilité qu’ont certains minéraux de la classe des Zéolithes de perdre leurs atomes de sodium lorsqu’ils se trouvent au contact d’une solution calcique et ceci sans modification de la structure cristalline. Dans le réseau cristallin, le calcium prend la place du sodium : il y a échange de cations. Si ensuite le zéolithe devenu calcique est plongé dans une solution concentrée en ions sodium, il y a un nouvel échange, le zéolithe redevient sodique, ce qui prouve que l’échange d’ions est réversible.
En 1906, Gans réalise la synthèse de silico-aluminates alcalins hydratés analo-gues aux zéolithes naturels et leur donne le nom de permutites. Ces permutites sont utilisées pour l’adoucissement des eaux naturelles, c’est-à-dire pour leur décalcification.
n 1er temps : l’eau riche en sels de Ca (eau dure) traverse par percolation un lit de permutite sodique jusqu’à épuisement du pouvoir d’échange de la permutite.
n 2e temps : la permutite devenue calcique est régénérée par une solution de chlorure de sodium qui la transforme à nouveau en permutite sodique qui est elle-même rincée à l’eau avant un nouvel usage.
Le procédé conduit à une excellente eau douce.
Les réactions chimiques peuvent être schématisées de la façon suivante à par-tir d’une eau contenant par exemple du bicarbonate et du sulfate de calcium :
Na Z2 Ca(CO H)3 2 →CaZ2NaHCO3 Na Z2 CaSO4 → CaZ2 Na SO2 4 (Z partie anionique de la permutite.)
L’eau ainsi traitée n’est donc pas déminéralisée mais seulement adoucie. Son intérêt est de ne pas entartrer les chaudières.
Les échangeurs d’ions conduisent eux à une déminéralisation.
Les résines échangeuses d’ions sont constituées par un substrat en matière plastique obtenu soit par condensation de formol et de phénol ou de formol et d’urée, soit par copolymérisation de divinylbenzène avec l’acide méthacrylique ou le vinylbenzène.
Au squelette macromoléculaire ainsi obtenu, sont ajoutés :
n des groupements sulfonés → des échangeurs de cations forts ;
n des groupements carboxyliques → échangeurs de cations faibles qui ne réa-gissent qu’avec des sels d’acides faibles ;
n des groupements ammoniums quaternaires → échangeurs d’anions forts ;
n des groupements aminés → échangeurs d’anions faibles qui ne réagissent qu’avec les acides forts.
Pour une déminéralisation par bipermutation, l’eau à purifier passe successive-ment par des échangeurs de cations puis des échangeurs d’anions.
Sur les échangeurs de cations, on a, par exemple, avec une solution de carbo-nate acide de calcium :
Le calcium est fixé et il suffit d’éliminer CO2 par dégazage de l’eau.
La régénération de la résine se fait avec de l’eau acidulée (H2SO4 ou HCl à 1 % par exemple).
La régénération de la résine se fait avec de l’eau acidulée (H2SO4 ou HCl à 1 % par exemple).