Le conditionnement ou emballage d’un médicament se compose de différents éléments dont les principaux rôles sont les suivants :
n rôle de protection. Le conditionnement doit assurer la conservation du médi-cament jusqu’au moment de l’utilisation. L’élément essentiel de cette protection est évidemment le récipient qui se trouve en contact direct avec le médicament, mais l’emballage extérieur et les éléments de bouchage et de calage intervien-nent aussi ;
n rôle fonctionnel. Il doit être conçu pour faciliter l’emploi du médicament. Il peut intervenir aussi dans son efficacité et augmenter la sécurité de son utilisation ;
n rôle d’identification et d’information. Il comporte pour cela un étiquetage et des notices avec mode d’emploi, précautions à prendre, numéro de lot de fabrication, etc.
Les problèmes posés par le conditionnement en pharmacie sont extrêmement divers. Dans ce chapitre, ne sont étudiés que les facteurs qui interviennent dans le choix des matériaux de conditionnement et essentiellement de ceux qui sont en contact direct avec le médicament.
Le verre est le matériau de conditionnement le plus utilisé, mais il n’est pas sans inconvénients et, de plus en plus, on a recours à des produits nouveaux mis à la disposition du pharmacien par la grande industrie. Parmi ceux-ci, il y a sur-tout les matières plastiques et les élastomères.
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D’une manière générale, les propriétés essentielles demandées à un matériau de conditionnement sont les suivantes :
n posséder une résistance physique suffisante tout en étant aussi léger et aussi peu encombrant que possible ;
n être imperméable aux constituants du médicament ;
n isoler le médicament des facteurs extérieurs qui pourraient nuire à sa conser-vation (air, humidité, lumière) ;
n être inerte vis-à-vis du contenu : les échanges (dissolution ou réactions chimi-ques) entre contenant et contenu doivent être aussi faibles que possible ;
n être, qualité primordiale, d’une innocuité absolue.
Dans les pages qui suivent, il n’est pas du tout question de passer en revue tou-tes les matières utilisables pour le conditionnement en pharmacie. Seuls sont étu-diés les principaux matériaux couramment employés, ce qui suffit à donner une idée des problèmes posés par le choix du conditionnement en pharmacie.
L’examen des propriétés physiques et chimiques de chacun d’eux permet d’ap-précier leurs avantages et leurs inconvénients et de déterminer les limites de leurs domaines d’application.
Il est à noter, avant d’aborder l’étude des différents matériaux de conditionne-ment, qu’un certain nombre d’entre eux servent aussi à préparer des accessoires ou objets divers qui intéressent le pharmacien en particulier le petit matériel médico-chirurgical : seringues, sondes, accessoires pour perfusion, etc., et aussi biberons, tétines, etc.
Compositions et propriétés Verre
C’est, en pharmacie, le premier matériau de conditionnement du fait de ses pro-priétés particulières (dureté, transparence, stabilité, inertie chimique, nettoyage et propreté facile à contrôler, etc.) et malgré ses défauts (fragilité, densité, encombrement2…).
Rappels sur la composition, la structure et les propriétés du verre Composition chimique. Formule générale du verre ordinaire :
(SiO2)m (Na2O)n (CaO)p
élément vitrifiant fondant stabilisant
Dans les différentes qualités de verres, ces trois composants principaux peu-vent être remplacés partiellement ou additionnés d’éléments divers qui leur confèrent des propriétés particulières :
n ex. : B2O3 remplaçant partiellement SiO2 diminue le coefficient de dilatation et donne un verre moins fragile aux variations de température et plus neutre ;
n ex. : la présence de K2O augmente l’éclat du verre.
2Actuellement, des techniques industrielles nouvelles permettent la fabrication de flacons étirés ou moulés dits « allégés ».
Certains de ces éléments secondaires peuvent conférer une certaine toxicité aux produits qui se trouvent au contact du verre :
n Ex. : As2O3 utilisé comme affinant ou comme décolorant, PbO qui confère son éclat et sa sonorité au cristal…
Structure. Les rayons X ont permis de montrer que le verre a une structure semi-organisée. Il est formé de tétraèdres de SiO4 reliés les uns aux autres par les atomes d’oxygène mis en commun, ce qui fait ressembler le tout à un réseau cristallin.
Mais, alors que dans un produit cristallisé les distances et les angles des liaisons sont constants, dans le verre, les distances entre Si et O ne sont pas partout identi-ques, pas plus que les angles que font les liaisons. Le verre peut passer de l’état amorphe semi-organisé à l’état cristallin véritable mais il y a alors dévitrification.
Dans le verre, il y a d’une part un réseau formé par les atomes Si et O (les ato-mes Si pouvant être partiellement remplacés par B ou P) et d’autre part les ions Na, K ou Ca des fondants et stabilisants qui viennent se loger dans les espa-ces libres avec apparition des liaisons ioniques, moins fortes que les liaisons homéopolaires, entre les éléments Si et O du réseau.
Propriétés :
n Propriétés physiques : fragilité et transparence.
l Fragilité : vis-à-vis des chocs et vis-à-vis des variations de température. La fragilité aux variations de température s’explique par un coefficient de dilata-tion élevé et une faible conductibilité thermique : un échauffement localisé provoque la dilatation d’une partie seulement de la masse d’où les tensions qui provoquent la cassure. Cette fragilité à la chaleur est d’autant plus grande que le verre est épais. Pour les récipients destinés à subir des changements de température, on utilise donc soit des verres très minces, se mettant très vite en équilibre de température, soit des verres peu dilatables (borosilicates).
l Transparence : la transparence aux rayons visibles est, en général, un avan-tage dans le conditionnement pharmaceutique :
– elle permet d’apprécier la limpidité des solutions, c’est pourquoi on recom-mande très fortement l’emploi du verre incolore pour les ampoules de prépa-rations injectables ;
– elle permet aussi d’observer les changements d’aspect du médicament, changements qui sont des preuves d’altérations ;
– en revanche, dans certains cas, on a intérêt à protéger le contenant contre les effets de la lumière qui favorise certains processus chimiques de dégradation.
n Propriétés chimiques : altérations chimiques des verres ; les verres étant des sili-cates minéraux, les produits organiques sont pratiquement sans action sur eux (avantage sur de nombreuses matières plastiques).
En revanche, ils sont attaqués par les réactifs minéraux tels que l’eau, les acides et les bases.
l L’eau dissout complètement les silicates alcalins (Na, K) et c’est pourquoi il est nécessaire d’ajouter des alcalinoterreux, mais malgré cela, il y aura tou-jours des échanges chimiques entre l’eau et le verre.
Nous avons vu que les cations Na, K, Ca… étaient dans un état de mobilité relativement grande dans le réseau de silice. Cette mobilité explique la possibilité
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de leur passage dans les solutions aqueuses qui se trouvent au contact du verre.
Dans un verre courant (silicocalcosodique), il y a alors passage de faibles quan-tités de bases solubles (soude et chaux) dans l’eau, avec formation d’un film de silice hydratée (acide silicique) insoluble qui tapisse la surface. L’alcalinisation de l’eau est faible, mais elle peut être suffisante pour déclencher ou favoriser certai-nes réactions chimiques des produits en solution :
– précipitation des bases faibles à partir de leur sel (sulfate de strychnine) ; – isomérisation en composés racémiques moins actifs ;
– saponification des esters (atropine, cocaïne) ;
– oxydation des substances phénoliques avec formation de produits inactifs plus ou moins colorés (morphine, adrénaline).
L’attaque du verre est d’autant plus profonde et les réactions chimiques plus importantes que la préparation est portée à haute température. C’est ce qui se produit au cours de la stérilisation par la chaleur des préparations injectables.
Il est à noter que certaines solutions salines sont plus agressives que l’eau dis-tillée : la solution de citrate trisodique en particulier est considérée comme parti-culièrement agressive et certains l’ont proposée pour l’essai des verres. Les solutions de phosphates sont aussi plus agressives que l’eau.
l Les acides attaquent les verres en hydrolysant les liaisons oxygène-métal mais l’attaque n’est pas profonde car il se forme ici encore une pellicule de silice hydratée insoluble.
l Les bases alcalines ont une action plus énergique car elles dissolvent la silice elle-même ; elles détruisent les liaisons SiO qui forment le réseau semi-orga-nisé du verre.
En résumé : avec l’eau et les acides, il y a seulement échange des cations entre le verre et l’eau mais les liaisons homéopolaires SiO ne sont pas touchées, tan-dis qu’avec les bases, ces dernières sont attaquées et le verre est lentement et totalement détruit.
De plus, autre phénomène, en même temps que certains éléments se dissol-vent dans les solutions aqueuses, il se forme parfois à la surface du verre, une pellicule très fragile qui se détache et se brise en très fines paillettes insolubles.
Cette formation de paillettes est très accélérée par le traitement à l’autoclave en cours de stérilisation des solutions injectables. Il s’agit de paillettes d’une épais-seur de l’ordre de 20 m environ.
Emplois des verres en pharmacie
Pour les bouteilles et flacons non destinés aux préparations parentérales, on utilise en général du verre courant, c’est-à-dire silicocalcosodique, auquel on ajoute une faible quantité d’alumine pour augmenter encore la résistance chimique et physique.
Pour les flacons et ampoules pour préparations parentérales, on est beaucoup plus exigeant : on doit utiliser des verres à haute résistance hydrolytique qui ne cèdent ni éléments solubles ni éléments insolubles. Pour ces récipients on a donc recours :
n soit aux verres borosilicatés qui cèdent très peu de bases au cours de la stérili-sation : ce sont des verres neutres dans la masse, appelés verres de qualité I ;
n soit à des verres ordinaires, traités en surface. Pour cela, les flacons de verre subissent intérieurement un traitement spécial, généralement par le sulfate d’ammonium qui transforme les ions alcalins proches de la surface en sulfates
solubles qui sont éliminés ensuite par lavage à l’eau. Il reste alors, à la surface du verre, une couche de silice qui n’a plus d’ions alcalins à échanger avec les solu-tions : ce sont les verres de qualité II.
Il est évident qu’il y a une grande différence entre les deux qualités :
n les verres neutres dans la masse, type verres borosilicatés peuvent subir des trai-tements, même agressifs. Ils restent de toute façon neutres puisque toute la masse du verre est neutre ;
n les verres traités en surface sont à la merci d’un traitement agressif tel qu’un lavage avec des produits alcalins à chaud, qui peut altérer la couche superficielle neutralisée, ce qui pose des problèmes pour leur réemploi.
La prise en compte du relargage dans les solutions aqueuses, à partir des réci-pients de verre pharmaceutique, de faibles quantités d’aluminium, qui peut se révéler toxique au cours d’utilisation de préparations parentérales au long cours, est à l’origine récemment de commercialisation par l’industrie verrière de quali-tés de verre I appauvri en aluminium.
Matières plastiques
Le verre pouvait être considéré comme composé de macromolécules de silicates, de même les matières plastiques ont une structure macromoléculaire mais de nature organique et non minérale. Ce sont des hauts polymères formés de lon-gues chaînes d’un même motif ou monomère. Ces chaînes linéaires ou en partie ramifiées sont plus ou moins fortement liées entre elles par des liaisons transversales.
Par diffraction des rayons X, il a été démontré que dans de nombreuses matières plastiques, il y a à la fois des domaines amorphes et des domaines cristallins (donc structure semi-organisée comme dans le verre mais d’un type différent).
On y distingue deux types de liaisons :
n entre les différents atomes d’une même chaîne, surtout des liaisons de cova-lence très difficiles à rompre ;
n entre les chaînes plus ou moins parallèles, des liaisons secondaires plus fragi-les : liaisons hydrogène, liaisons polaires et forces de Van der Waals.
C’est à ces deux types de liaisons que sont dues les propriétés mécaniques essentielles des matières plastiques : la plasticité et l’élasticité dont l’importance relative va permettre de différencier les matières plastiques des élastomères.
La plasticité est l’aptitude d’une masse solide aux déformations permanentes.
Elle est due aux possibilités de glissement des macromolécules parallèles les unes sur les autres. En général, la plasticité augmente avec la température, ce qui per-met alors le moulage à chaud. Lorsque la plasticité est insuffisante même à chaud, on peut avoir recours à l’addition de plastifiants qui agissent en écartant les macromolécules donc en diminuant les liaisons secondaires. En fait, seules sont plastiques les matières thermoplastiques et à chaud seulement.
L’élasticité est l’aptitude d’une matière solide aux déformations réversibles. Les matières plastiques proprement dites sont peu élastiques : leur étirement ne provo-que qu’un allongement très réduit. En revanche pour les élastomères (caoutchoucs naturels ou synthétiques), c’est l’élasticité qui prédomine ; ils reprennent leur lon-gueur initiale après étirement.
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Fabrication des matières plastiques
Dans la fabrication des objets en matière plastique on peut distinguer trois stades :
n la préparation du haut polymère qui conduit à un produit à apparence de
« résine » ;
n le mélange de la « résine » et des adjuvants qui conduit à une poudre homo-gène ou « poudre à mouler » ;
n le moulage qui conduit à la forme désirée pour l’utilisation : récipients, feuilles, tubes… Cette dernière phase est réalisée chez le « transformateur ».
Préparation du haut polymère. À partir du monomère on réalise une polycon-densation ou une polymérisation.
Il est dit qu’il y a polycondensation lorsque la formation des chaînes résulte de réactions chimiques classiques. Les différents motifs de la chaîne sont alors reliés par des fonctions esters si dans le monomère il y a OH et COOH, des fonctions amides si dans le monomère il y a COOH et NH2 ou des fonctions anhydrides si les monomères sont des diacides.
Ces réactions se font en général en présence de catalyseurs.
Il est dit qu’il y a polymérisation lorsque le monomère possède des doubles ou triples liaisons. Ces liaisons insaturées s’ouvrent sous l’influence d’un catalyseur approprié et les liaisons ainsi activées servent à lier les molécules les unes aux autres.
Exemple : polyéthylène
Si la molécule de monomère possède plusieurs doubles liaisons, les chaînes peuvent se ramifier plus facilement.
Mélange de la « résine » et des adjuvants. Les adjuvants peuvent être très nombreux et très divers :
n plastifiants pour augmenter la plasticité ;
n stabilisants pour retarder ou supprimer le vieillissement ;
n charges : substances inertes destinées soit à diminuer le prix de revient, soit à apporter des propriétés nouvelles ;
n colorants soit solubles dans la masse, soit insolubles dans la masse (pigments), etc.
Les mélanges sont réalisés dans des mélangeurs de différents types :
n soit des mélangeurs malaxeurs (types pétrins par exemple) ;
n soit des mélangeurs à cylindres.
On obtient ainsi la « poudre à mouler ».
Moulage. Ici, il faut différencier les matières thermoplastiques et les matières thermodurcissables.
Les hauts polymères thermoplastiques deviennent suffisamment fluides par chauffage pour être moulés à chaud. Cette opération se fait selon différentes techniques dont voici quelques-unes :
n moulage par injection : les matières plastiques ramollies par la chaleur sont coulées à chaud dans des moules ;
n moulage par extrusion ou boudinage : par pression, la matière plastique ramollie par chauffage passe à travers un orifice de forme déterminée ;
n moulage par calandrage : la matière plastique ramollie passe de force entre deux ou plusieurs cylindres parallèles convenablement écartés.
Il existe encore d’autres procédés, mais il n’est pas question de les examiner tous. L’important est de savoir que les matières thermoplastiques peuvent être mises sous la forme désirée après avoir été suffisamment ramollies par chauffage.
Les hauts polymères thermodurcissables eux ne se ramollissent pas par chauf-fage. Une fois la condensation faite, il est difficile sinon impossible de déformer le haut polymère obtenu. On s’arrange donc pour que la polycondensation s’achève dans le moule. La polycondensation se fait en général sous l’action combinée et simultanée de la chaleur et de la pression dans le moule lui-même.
Principales matières plastiques utilisées dans le conditionnement Matières thermoplastiques
Polyéthylènes. Les polyéthylènes, très utilisés dans l’emballage, sont des poly-mères de l’éthylène CH2
CH2. Leurs propriétés varient avec le degré de cristal-linité, la masse moléculaire et la ramification, donc avec le procédé de fabrication.
On distingue en particulier les polyéthylènes « basse densité » et les polyé-thylènes « haute densité ».
Les polyéthylènes dits « basse densité » ou « haute pression » nécessitent pour leur fabrication des températures de 150 à 250 °C et des pressions de 1200 à 1500 bars, en présence de traces d’oxygène ou d’initiateurs générateurs de radi-caux libres comme catalyseurs. La masse moléculaire des polyéthylènes B D varie de 10 000 à 30 000 d environ et la densité de 0,91 à 0,92.
Les procédés Ziegler ou Phillips permettent la polymérisation à des pressions beaucoup plus basses et conduisent à des polyéthylènes « haute densité » ou
« basse pression » de qualités différentes (tableau 2.5).
n Procédé Ziegler : 10 à 40 bars en présence de trialkylaluminium et tétra-chlorure de titane.
n Procédé Phillips : 35 à 40 bars en présence d’oxyde de chrome sur silice activée.
Le polyéthylène « basse densité » est un solide insipide et inodore. En feuilles minces, il est incolore, transparent et souple. Sous forte épaisseur, il est blan-châtre, translucide, flexible et résistant au choc. Il est sensible à la température à partir de 80 °C.
Le polyéthylène « haute densité » de masse moléculaire plus élevée (50 000 à 100 000 d ou même davantage) est plus dense, il est plus blanchâtre, plus opa-que et moins souple pour une même épaisseur. Il a une bonne tenue à la tem-pérature jusqu’à 115 °C environ.
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Tableau 2.5
Propriétés des polyéthylènes basse et haute densités
B. D. H. D. Ziegler H. D. Phillips
Chaîne Ramifiée peu ramifié peu ramifiée
Densité 0,92–0,93 0,94–0,85 0,96–0,97
Cristallinité % 65–75 85 95
Rigidité relative 1–2 3 4
T° de ramollissement 104–120° 123° 127°
Résistance mécanique Va en augmentant
Allongement % Va en décroissant
Les polyéthylènes d’une façon générale sont imputrescibles. Ils résistent aux acides minéraux ou organiques (sauf aux acides oxydants concentrés) et aux bases fortes. Les récipients en polyéthylène peuvent contenir de l’alcool qui s’y conserve bien ; on note cependant une légère diffusion. L’éther et l’acétone dif-fusent rapidement. Ils résistent au fluor mais pas au chlore. Le brome et l’iode sont absorbés. Les polyéthylènes « basse densité » résistent mal aux huiles et aux hydrocarbures, donc aussi aux essences riches en hydrocarbures.
Les polyéthylènes sont assez perméables aux gaz et aux odeurs, en particulier à l’oxygène et au gaz carbonique, et relativement peu perméables à la vapeur d’eau.
D’une façon générale, l’imperméabilité aux gaz et à la vapeur d’eau et la résis-tance aux huiles, graisses et hydrocarbures croissent avec la densité.
Le polyéthylène basse pression est donc moins perméable et plus résistant, mais il est moins souple et moins transparent que le polyéthylène haute pression.
Le polyéthylène peut subir des phénomènes de vieillissement sous l’action de l’oxygène et des ultraviolets. Cette action peut être combattue par addition de pigments (ex. : noir de carbone) ou de stabilisants.
Emplois : le polyéthylène est la matière plastique la plus utilisée dans l’embal-lage. Il peut être mis en forme par les procédés les plus variés (injection, extrusion, compression, laminage…). Pour augmenter la gamme des possibilités, il est possi-ble de mélanger les polyéthylènes « basse densité » et « haute densité ». On en fait : des flacons à parois souples (flacons poudreurs, pulvérisateurs, compte-gout-tes…), des récipients rigides (bonbonnes…), des tubes pour comprimés et pou-dres, des tubes pour pommades, des moules-emballages pour suppositoires, des seringues et des ampoules auto-injectables, des sacs, des sachets…
Enfin, le polyéthylène rentre avec l’aluminium, le papier et d’autres matières plastiques, dans la composition de nombreux complexes thermosoudables.
L’impression est réalisable mais après traitement préalable de la surface.
Les objets en polyéthylène se détruisent assez difficilement, ils sont imputres-cibles. Ils brûlent en donnant une odeur de bougie mais assez mal car ils fondent
Les objets en polyéthylène se détruisent assez difficilement, ils sont imputres-cibles. Ils brûlent en donnant une odeur de bougie mais assez mal car ils fondent