On peut en compter deux. Au cours du temps, certaines cellules acquérèrent des modifications génétiques. Différents facteurs physiques, chimiques, environnementaux peuvent engendrer des mutations (changement de bases, insertion, délétion) de l'ADN et/ou des anomalies chromosomiques.
La majorité de ces mutations ont peu d'impacts sur les gènes ou sur les protéines issues, et en général, les mécanismes de réparation sont très efficaces pour limiter le nombre de mutations dans l'ADN. Néanmoins, face à un nombre important de mutations, les systèmes de réparation, eux-mêmes susceptibles à des mutations, peuvent devenir défaillants et entraîner l’accumulation d’anomalies génétiques entraînant une efficacité moindre. Les mutations alors présentes sur l’ADN ne sont pas ou mal réparées conduisant à un risque de cancer élevé. En outre, les mutations présentes dans des gènes proto-oncogènes les transforment en oncogènes favorisant le développement de cellules cancéreuses constituant une masse tumorale. Par ailleurs, les gènes suppresseurs de tumeurs peuvent également être mutés favorisant une instabilité génétique.
Par ailleurs, des évènements épigénétiques interviennent et modifient l’expression des gènes comme la déméthylation, la modification des histones, siRNA (Kanwal R. et Gupta S., 2012). Dans ce cas, un dysfonctionnement des mécanismes épigénétiques entraîne une instabilité génétique causant des mutations sur des gènes suppresseurs de tumeurs ou proto- oncogènes (Kanwal R. et Gupta S., 2012). La méthylation de l'ADN joue un rôle important dans le maintien de l'intégrité de l'ADN mais aussi dans la régulation transcriptomique. L'ajout d'un groupement méthyl par les méthyltransférases sur les cytosines des ilôts CpG va éteindre l'expression du gène. Dans certaines cellules, certains gènes sont méthylés ce qui entraîne la suractivation ou l’extinction du gène. La modification des histones joue également
2 un rôle important. Après la traduction, les histones subissent des modifications covalentes telles que des acétylations, méthylations, phosphorylations, ubiquitinylations, sumoylations, isomérisations de proline (Kanwal R. et Gupta S., 2012). La présence ou non des modifications post-traductionnelles des histones influence le degré de compaction de la chromatine modulant l'expression des gènes. Le dysfonctionnement des enzymes responsables de ces modifications modifie l'expression de gènes. L'altération des mécanismes épigénétiques peut être aussi due au stress oxydatif (Hanahan D. et Weinberg RA., 2000). Certaines mutations peuvent toucher des gènes proto-oncogènes qui deviennent des gènes oncogènes. L'accumulation des mutations et des modifications épigénétiques permet aux cellules d’acquérir des propriétés tumorigènes favorisant une prolifération incontrôlée notamment en produisant ses propres facteurs de croissance (Hanahan D et Weinberg RA., 2000). Les cellules cancéreuses créent une boucle de rétrocontrôle positif conduisant à une stimulation autocrine. Elles deviennent alors de plus en plus indépendantes de leur microenvironnement en sécrétant des facteurs de croissance. Les récepteurs des facteurs de croissance peuvent être, eux aussi, surexprimés et suractivés (tels les récepteurs de tyrosine kinase). Les cellules cancéreuses échappent aussi aux facteurs suppresseurs de tumeurs, chargés de réguler la quiescence et l'homéostasie cellulaire. Ils bloquent la mitose en plaçant les cellules dans un état de quiescence, mais également arrêtent les cellules à un stade donné de différenciation. Cependant, la surexpression d'oncogènes tel que c-myc peut surpasser les systèmes de régulation de la différenciation pour que les cellules, au lieu de se différencier, prolifèrent anormalement (Hanahan D. et Weinberg RA., 2000).
Normalement, l'homéostasie crée l'équilibre entre les cellules qui prolifèrent et celles qui partent en apoptose. Or les cellules cancéreuses sont capables de résister aux facteurs induisant l'apoptose qui entraînent un déséquilibre de la balance homéostatique. Par exemple, la surexpression du facteur anti-apoptique Bcl2 associée à une surexpression de l'oncogène c- myc favorisent à la fois respectivement une résistance à l'apoptose et une prolifération accrue dans les lymphomes. La perte d'expression du facteur suppresseur de tumeur p53 chez les cellules cancéreuses leur permet d'échapper à l'apoptose. La survie des cellules cancéreuses est en général maintenue par la surexpression de signaux extracellulaires (tel que IGF-1 ; -2 ; IL3) ou intracellulaires (notamment Ras). Les cellules cancéreuses peuvent non seulement résister à l'induction de la mort mais aussi libérer des facteurs pro-apoptotiques dans l'environnement cellulaire pour provoquer la mort programmée des cellules saines (Elza C. de Bruin et Medema JP., 2008 ; Hanahan D. et Weinberg RA., 2000).
3 Les cellules saines prolifèrent de façon limitée dans le temps. En effet, les télomères présents à chaque extrémité de chromosomes diminuent à chaque phase de réplication. Au fur à mesure de cette érosion, les chromosomes ne sont plus protégés par les télomères les fragilisant et entraînant une perte de l'information génétique. En perdant ces régions protectrices, les ADN polymérases n'arrivent plus à répliquer les extrémités 3' entraînant progressivement une perte de l'information génétique conduisant inévitablement à la mort des cellules. Ainsi, le nombre de cycles cellulaires est limité dans le temps. Puis les cellules saines partent en apoptose. Au contraire, les cellules cancéreuses sont capables de proliférer de façon illimitée. Pour permettre ce phénomène, une surexpression de la télomérase est retrouvée dans les cellules cancéreuses permettant l'ajout d'une séquence de 6 nucléotides à la fin de chaque région télomériques. Un deuxième mécanisme existe, par recombinaisons intrachromosomiques à échanger de l'information génétique. Ainsi grâce à ces mécanismes, les télomères maintiennent leur longueur pour permettre à la cellule de se répliquer de façon illimitée (Shay JW. et Wright WE., 2011 ; Jafr, MA. et al., 2016 ; Hanahan D. et Weinberg RA., 2000). Cette caractéristique de prolifération illimitée sera ensuite transmise aux générations futures.
Ainsi, les cellules cancéreuses prolifèrent plus que les cellules saines. Leur nombre augmente fortement formant une masse tumorale de plus en plus grande.
Figure 1 : Processus de
cancérisation : Les cellules
saines acquièrent des mutations devenant résistantes au système immunitaire. Ces cellules cancéreuses prolifèrent anormalement et deviennent immortelles. La tumeur grossit tandis que les vaisseaux sanguins se développent autour. Puis quelques cellules cancéreuses se détachent de la tumeur pour migrer vers d’autres organes et former des métastases. (http://svtolycee.blogspot.fr/2016/12/partie-iii-b-variations-genetiques-et.html)