Partie II : Application à la validation du procédé de fabrication d’une forme pâteuse « Crème »
III. Matériels et méthodes
1. Procédé de fabrication
Taille de lot : 429 Kg soit 28600 tubes de 15g.
a. Les équipements
Les équipements utilisés pour la fabrication de la crème sont qualifiés à la date de fabrication.
Tableau 2 : liste des équipements utilisés pour la fabrication de la crème Equipements
Cuve de fabrication (Mélangeur) Cuve double paroi 350 L Cuve de stockage Remplisseuse Encartonneuse
b. Composants
Les matières premières et les articles de conditionnements constituent l’input de la production, l’ensemble des composants sont contrôlés selon les BPF.
Les Matières premières
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Désignation Quantité (Kg)
Paraffine liquide légère 21,450 Méthyle Parahydroxybenzoate de Méthyle 0,644
Propylène glycol 12,870 Substance active 0,429 Propyle gallate 42,900 Stéarate de PEG 6 34,320 Acide sorbique 0,858 Alcool cétylique 8,580 Tefose 1500 47,190 Labrafil 34,320 Eau purifiée 268,267
Les articles de conditionnement
Tableau 4 : formule qualitative et quantitative des articles de conditionnement Désignation Quantité (unité)
Tube Plastique 28886 Etui 28886 Notice 28886 Caisse américaine 360x260x146 286 Vignette autocollante 28886
c. Schéma du procédé de fabrication
Le procédé de fabrication passe par un ensemble d’étapes illustrées dans le schéma ci-dessous :
Opérations Etapes Matériel et paramètres
Fusion
1
Ceinture chauffante
Température = 200°C Température MP = 70°C
Préparation de la phase aqueuse 2
Cuve chauffante Double paroi 350L
Température= 73 à 77°C Vitesse d’agitation=……….
Durée d’agitation=30 min
Préparation de la phase grasse 3
Mélangeur (cuve de fabrication)
Vitesse d’homogénéisation = …… Vitesse d’agitation=……….
Durée d’agitation=15 min Température= 73 à 77°C
Emulsification 4
Mélangeur (cuve de fabrication)
Température phase aqueuse = 73 à 77 °C Température phase grasse = 73 à 77 °C
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Vitesse d’agitation = ……. Durée =15 minutes
Vide =-0.5 bar
Préparation de la solution de principe de
principe actif 5 Conge INOX 20 L Température de chauffage= 45 °C Durée =20 minutes Mélange final 6 Mélangeur Vitesse d'agitation= ………. Dépression= -0,5 bar Durée de mélange= 40 min
Température= 30°C pH = 3,5 à 4,5
Stockage 7
Cuve de stockage
Vitesse d'agitation = ………. Durée d'agitation= 30 min
Température= 30°C
Répartition (conditionnement primaire) 8 Remplisseuse, Mth = 15 g
Conditionnement secondaire 9 Encartonneuse
Figure 8 : schéma du process de fabrication de la crème 2. Validation du procédé de fabrication
2.1.Préparation de la phase aqueuse
Objectif : Vérifier la dissolution des matières premières.
Echantillonnage : Dans la cuve chauffante, après le temps d’agitation de 30 minutes, prélever un échantillon en haut et au fond de cuve pour le contrôle de l’aspect.
Contrôles et critères d’acceptation
Tableau 5 : IPC au cours de la préparation de la phase aqueuse
IPC Production/LCQ Spécifications
Evaluation visuelle Solution limpide
2.2.Préparation de la phase grasse
Objectif : Vérifier l’aspect du mélange.
Echantillonnage : Dans le mélangeur, après le temps d’agitation et d’homogénéisation
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Contrôles et critères d’acceptation
Tableau 6 : IPC au cours de la préparation de la phase grasse
IPC Production/LCQ Spécifications
Evaluation visuelle Mélange homogène avec absence de grumeau
2.3.Préparation de la solution du principe actif
Objectif : Vérifier la dissolution du principe actif.
Echantillonnage : Dans le conge 20L, après le temps d’agitation de 20 min, prélever en haut et au fond du conge pour vérifier la dissolution du principe actif.
Contrôles et critères d’acceptation
Tableau 7 : IPC au cours de la préparation de la solution du principe actif
IPC Production/LCQ Spécifications
Evaluation visuelle Mélange limpide
2.4.Mélange final (Vrac)
Objectif : Vérifier les caractères pharmaco techniques de la crème (Aspect, pH), dosage de la substance active, du propyle gallate, de l’acide sorbique et du parahydroxybenzoate de méthyle.
Echantillonnage : Dans le mélangeur, après le temps d’agitation de 40 min, arrêter l’agitation et prélever :
3 échantillons de 200 g en haut, au milieu et en fond de cuve pour les caractères pharmaco techniques (9 points de prélèvement).
3 échantillons de 100 g en haut, au milieu et en fond de cuve pour la teneur de la substance active, de l’acide sorbique, du parahydroxybenzoate de méthyle, du propyle gallate, de l’eau et en matières extractibles (9 points de prélèvement).
Contrôles et critères d’acceptation
Tableau 8 : IPC durant la validation du mélange final
IPC Production/LCQ Spécifications
Aspect Crème blanche, pratiquement inodore, onctueuse
Contrôle de l’homogénéité Pas d’hétérogénéité visible sur le film de crème étalé entre deux plaques
pH 3,50-4,50 Dosage Substance active Acide sorbique Parahydroxybenzoate de méthyle Eau Matières extractibles Propyle gallate Individuelle : 85,0-115,0 mg/100g Moyenne : 96,0-104,0 mg/100g RSD ≤ 6% < 200,0 mg/100g RSD ≤ 6% < 157,5 mg/100g RSD ≤ 6% 59,4-65,7% 33,3-44,7% <10,0 mg/100g RSD ≤ 6%
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2.5.Stockage
Objectif : Vérifier les caractères pharmaco-techniques de la crème (Aspect, pH), dosage de la substance active, de l’acide sorbique, du parahydroxybenzoate de méthyle, des substances apparentées, la teneur en eau, en matières extractibles et en propyle gallate.
Echantillonnage
Dans la cuve de stockage prélever :
1 échantillon de 200 g en haut, au milieu et en fond de cuve pour les caractères pharmaco techniques (2 points de prélèvement).
1 échantillon de 100 g en haut et en fond de cuve pour le dosage de la substance active, de l’acide sorbique, du parahydroxybenzoate de méthyle, de l’eau, des matières extractibles et du propyle gallate (2 points de prélèvements).
Contrôle et critères d’acceptation
Tableau 9 : IPC durant la validation du stockage
IPC Production/LCQ Spécifications
Aspect Crème blanche, pratiquement
inodore, onctueuse Ph 3,50-4,50 Dosage Substance active Acide sorbique Parahydroxybenzoate de méthyle Eau Matières extractibles Propyle gallate 95,0-105,0 mg/100g < 200,0 mg/100g < 10,0 mg/100g 59,4-65,7% 33,3-44,7% 10,0 mg/100g
3. Validation du procédé de répartition (conditionnement primaire)
Objectif : Vérifier que le procédé de remplissage conduit à un produit conditionné conforme aux spécifications. Les caractéristiques étant : Aspect, pH, dosage de la substance active, de l’acide sorbique, du Parahydroxybenzoate de méthyle, de l’eau, des matières extractibles, de propyle gallate et la propreté microbienne.
Echantillonnage : une fois les réglages effectués, procéder à l’échantillonnage. Par journée de répartition (tube)
Tableau 10 : échantillonnage pour la validation du procédé de répartition (Par journée de
répartition)
Contrôle Echantillon Fréquence (par jour)
Aspect 10 tubes Début, Milieu, Fin
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Etanchéité 5 tubes
Uniformité de masse 20 tubes
Par lot (tube)
Tableau 11 : échantillonnage pour la validation du procédé de répartition (par lot)
Contrôle Echantillon Fréquence
pH 2 tubes Début, Milieu, Fin
Dosage de la substance active 2 tubes Début, Milieu, Fin
Teneur en eau 2 tubes Début, Milieu, Fin
Dosage de l’acide sorbique, le Parahydroxybenzoate de méthyle et du propyle gallate
3 tubes Début, Milieu, Fin
Propreté microbienne 4 tubes Début, Milieu, Fin
Contrôles et critères d’acceptation
Tableau 12 : Contrôle durant la validation du procédé de répartition
Contrôles Spécifications
Aspect Crème blanche, pratiquement inodore, onctueuse
Masse moyenne ≥ 15 g
Uniformité de masse 2 tubes au maximum < 15 g 0 tube inférieur < 14,7 g
Etanchéité L’étanchéité doit être à 0 défaut, toute autre valeur entraîne un écartement de ce qui a été conditionné dans le temps écoulé entre deux tests. Ph 3,5 à 4,5 Dosage Substance active Acide sorbique Parahydroxybenzoate de méthyle Eau Matières extractibles Propyle gallate 95,0-105,0 mg/100g < 200,0 mg/100g < 157,5 mg/100g 59,4-65,7% 33,3-44,7% 10,0 mg/100g Propreté microbienne
Dénombrement des germes aérobies totaux.
Entérobactéries et certaines autres bactéries gram- Staphylococcus aureus Pseudomonas aeroginosa ≤100UFC/g <10 UFC/g Absence/1 g Absence/ 1g 4. Plan d’échantillonnage
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Tableau 13 : plan d’échantillonnage pour la validation du procédé de fabrication de la crème Etape de
production
Opération Equipement Contrôle Echantillon Prélèvement Annexe du Plan de prélèvement
2 Préparation de la phase aqueuse
Cuve chauffante Aspect 2 Haut et Fond Annexe 1 3 Préparation de la
phase grasse
Mélangeur Aspect 2 Haut et Fond Annexe 1 5 Préparation de la
solution du principe actif
Conge 20L Aspect 2 Haut et Fond Annexe 1
6 Mélange final Mélangeur Caractères pharmaco techniques
9 x 200g Haut, Milieu et Fond
Annexe 1
Dosages 9 x 100g Haut, Milieu et Fond 7 Stockage Cuve de stockage Caractères
pharmaco techniques
2 x 200g Haut et Fond Annexe 1
Dosages 2 x 100g Haut et Fond 8
Répartition Remplisseuse
Aspect 10 tubes Début/Milieu /Fin (par jour) Masse moyenne Uniformité de masse 20 tubes Etanchéité 5 tubes pH 2 tubes
Dosages 7 tubes Début-Milieu-Fin
(Par lot) Propreté
microbienne
4 tubes
5. Validation du conditionnement primaire et secondaire
Objectif : Vérifier sur un échantillonnage statistique du lot que des boîtes produites sont sans défauts apparents et que la remplisseuse produit des tubes sans défauts. Les défauts rencontrés sont classés en défauts rédhibitoire (R), critique (C), majeur (M) et mineur (m). Echantillonnage : L’échantillonnage est réparti sur l’ensemble du lot.
Le nombre d’échantillons prélevés doit être défini statistiquement selon une table statistique (Military Standard : Annexe 2). La table comprend 3 niveaux de contrôle : Niveau I (normal), Niveau II (allégé), Niveau III (renforcé). Dans le cadre de la validation, un contrôle renforcé est appliqué.
Selon la table statistique, un échantillon de 315 unité pour les contrôles du conditionnement secondaire et primaire.
Contrôle
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Les défauts sont comptabilisés par nature rédhibitoire (R) critique (C), majeur (M) ou mineur
(m).
Tableau 14 : table de décision des défauts du conditionnement secondaire
Défaut rédhibitoire Défaut critique Défaut majeur Défaut mineur
-Etui étranger ou absent (R) -Notice étrangère ou absente (R) -Article de conditionnement non conforme (R)
-Mentions mobiles non conformes ou illisibles (R) -Contenant vide (R) -Unité étrangère (R)
-Etuis vides ou incomplets (C)
-Notice mal coupée avec perte d’une partie du texte (C)
-Notice déchirée (M) -Etui abîmé, fortement taché (M)
-Mentions mobiles décalées (M)
-Mentions mobiles estompées mais lisibles (M)
-Notice mal pliée, froissée (m)
-Notice mal coupée mais lisible (m) -Notice/étui légèrement tâché (m) -Notice supplémentaire (m) -Marquage imparfait mais lisible (m) Critères d’acceptation
Tableau 15 : Niveau de qualité acceptable des défauts du conditionnement secondaire Rédhibitoire (0 défaut) Critique (NQA 0,15) Majeur (NQA 0,65) Mineur (NQA 2,5)
Accepté 0 0 boîte 3 boîtes 12 boîtes Refusé 0 1 boîte 4 boîtes 13 boîtes
Contrôle du conditionnement primaire Prendre 315 boîtes représentatives du lot soit 315 tubes.
Comptabiliser les défauts par nature rédhibitoire (R), critique (C), majeur (M), mineur (m).
Tableau 16 : table de décision des défauts du conditionnement secondaire
Défaut rédhibitoire Défaut critique Défaut majeur Défaut mineur
-Unité étrangère (R) -Tube vide (R) -Corps étranger (R) -Mauvais article de conditionnement (R) -Mentions mobiles non-conformes (R)
-Tube incomplet (C) -Mauvaise étanchéité du tube (C)
-Unité écrasée, cassée (C)
-Tache, salissure à l’intérieur de l’unité (C) -Marquage absent ou illisible (C)
-Unité altérée, souillée, tachée (M)
-Mentions mobiles décalées (M)
-Mentions mobiles estompées mais lisibles (M)
-Taches, salissures (m)
-Autres défauts esthétiques (m)
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Critères d’acceptation
Tableau 17 : Niveau de qualité acceptable des défauts du conditionnement primaire Rédhibitoire (0 défaut) Critique (NQA 0,15) Majeur (NQA 0,65) Mineur (NQA 2,5)
Accepté 0 0 tube 3 tubes 12 tubes Refusé 0 1 tube 4 tubes 13 ubes
IV. Résultats et discussion
Dans le but de maitriser le procédé de fabrication de la crème tube de 15 g, une démarche de validation a été entreprise suite aux changements de la taille de lot et d’équipement. Une validation prospective est entreprise sur 3 lots.
1. Description du procédé de fabrication
La taille de lot mise en œuvre est : 429 Kg soit 28600 tubes de 15g. a. Schéma du procédé de fabrication
Opérations Etapes Matériel
Fusion 1 Ceinture chauffante
Température = 200°C Température MP = 70°C
Préparation de la phase aqueuse 2 Cuve chauffante Double paroi 350L
Température= 73 à 77°C Vitesse d’agitation=5 Durée d’agitation=30 min
Préparation de la phase grasse 3 Mélangeur
Vitesse d’homogénéisation = vit I Vitesse d’agitation= 15 tr/min
Durée d’agitation=15 min Température= 73 à 77°C
Emulsification 4 Mélangeur
Température phase aqueuse = 73 à 77 °C Température phase grasse = 73 à 77 °C
Vitesse d’agitation = 25 tr/min Durée =15 minutes
Vide =-0.5 bar Refroidissement= 50°C
Préparation de la solution de principe actif
5 CONGE INOX 20 L
Température de chauffage= 45 °C Durée =20 minutes Maintenir la température à 50°C
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Mélange final 6 Mélangeur
Vitesse d'agitation= 40 tr/min Dépression= -0,5 bar Durée de mélange= 40 à 48 min
Température= 30°C pH = 3,5 à 4,5
Stockage 7 Cuve de stockage
Vitesse d'agitation = 25 tr/min Durée d'agitation= 30 min
Température= 32°C
Répartition 8 Remplisseuse, Mth = 15 g
Conditionnement secondaire 9 Encartonneuse
Figure 9 : Schéma du Process de fabrication de la crème avec les paramètres du contrôle