Consid´erons le mod`ele structur´e en taille et incr´ement de taille d´ecrit par (29), en n´egligeant la variabilit´e par le choix ρ(dv) = δτ(dv) pour τ fix´e, connu. Dans ce cadre un probl`eme par-
ticuli`erement int´eressant est le suivant. Il s’agit de reconstruire le taux de division, B, comme fonction de l’incr´ement de taille, `a partir de l’observation de la taille de cellules vivantes `a un instant T . Le cadre inf´erentiel est donc celui approchant l’observation en T .
Pour le mod`ele structur´e en taille uniquement, avec un taux de division B d´ependant de la taille, ce probl`eme a ´et´e enti`erement trait´e (voir Section2.4). Nous soulignons que dans le probl`eme que nous nous proposons d’´etudier, les incr´ements de taille des cellules, dont d´epend le taux de division, ne sont pas observ´es (seules les tailles le sont) et c’est ce qui constitue sa nouveaut´e. Une ´etude pr´eliminaire montre que nous aboutissons `a un probl`eme de d´econvolution.
L’utilisation biologique d’une telle proc´edure d’estimation pourrait ˆetre la suivante. Les mod`eles que nous avons d´ecrits jusqu’ici sont essentiellement descriptifs, avant d’ˆetre explicatifs. D’ailleurs, pour ´etablir des comparaison entre mod`eles, nous regardons si un mod`ele reproduit mieux les faits observ´es (distributions de tailles `a la naissance, corr´elations entre grandeurs mesur´ees, etc.) que l’autre. Ainsi, par exemple, L. Robert et al. [RHK+14] ´etablissent que le mod`ele structur´e en taille est plus pertinent que le mod`ele structur´e en ˆage pour l’´etude de la division d’E. coli. (Voir aussi la m´ethodologie utilis´ee dans [Ami14] pour la construction du mod`ele, ou encore dans [ONC14].)
Une compr´ehension plus profonde de la division cellulaire repose sur la mise en lumi`ere de m´ecanismes mol´eculaires sous-jacents. Dans le but de trouver des m´ecanismes mol´eculaires expli- quant les ph´enom`enes biologiques, des banques de mutants existent. Un mutant est une cellule sur laquelle est op´er´e un changement g´en´etique, par insertion, d´el´etion, etc. Pour E. coli, un exemple de banque existante est une banque de d´el´etion o`u chaque g`ene non-vitaux est syst´ematiquement d´el´et´e, ce qui conduit `a la cr´eation de presque 4 000 mutants (voir [BAH+06]). Un g`ene important pour la division cellulaire pourrait ˆetre d´etect´e `a partir d’un changement de forme du taux de division B (par rapport au taux de division B de la bact´erie non-mutante). Trouver des g`enes importants passe n´ecessairement par l’´etude d’une banque de mutants de taille consid´erable. C’est pourquoi nous visons `a rendre possible l’estimation du taux de division B `a partir du protocole exp´erimental le plus simple et rapide possible. Le protocole le plus rapide se trouve pr´ecis´ement ˆ
etre le pr´el`evement de cellules dans la population `a un instant T et la mesure de leur taille. Cette probl´ematique sp´ecifique pose ´egalement un probl`eme de test : il s’agirait de tester si deux taux de division, le premier obtenu pour une population de bact´eries E. coli elle-mˆeme, le second obtenu pour une population compos´e de mutants d’E. coli, sont significativement diff´erents.
Chapitre Introductif. Les mod`eles de croissance-fragmentation
7 Composition de la these
Cette th`ese se compose de quatre chapitres dont la r´edaction repose sur les travaux suivants : - [Chapitre I] Nonparametric estimation of the division rate of an age-dependent branching
process, avec M. Hoffmann, en r´evision pour Stochastic Processes and their Applications.
- [ChapitreII] Adaptive estimation for bifurcating Markov chains, avec S. V. Bitseki Penda et M. Hoffmann, soumis.
- [Chapitre III] Nonparametric estimation of the autoregressive functions in bifurcating auto- regressive models, avec S. V. Bitseki Penda, soumis.
- [Chapitre IV] Influence of variability on the Malthus parameter, avec M. Doumic et L. Robert, en pr´eparation.
R´ef´erences du Chapitre Introductif
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R´ef´erences du Chapitre Introductif
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R´ef´erences du Chapitre Introductif
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CHAPITRE
I
Processus d’ˆage branchant :
estimation non-param´etrique du taux de division
D
ans un cadre d’observation en temps continu, ce premier chapitre est une contribution `a l’objectif (A) Comprendre le m´ecanisme de division `a travers la reconstruction du taux de division en tant que fonction de la variable structurante, formul´e en Chapitre Introductif (page2). En temps continu, divers ´ecueils apparaissent dans la reconstruction du taux de division, y compris pour des mod`eles dont l’´etude serait extrˆemement simple en temps discret. Notre int´erˆet se porte sur un taux de division d´ependant de l’ˆage, l’ˆage ´etant ici l’unique variable structurante du mod`ele. Le processus que nous ´etudions est connu sous le nom de processus d’ˆage branchant ou processus de Bellman-Harris. Des particules, sans interactions entre elles, vivent chacune pendant une dur´ee al´eatoire distribu´ee selon B(·) exp(−R·
0B(s)ds) avant de laisser place
`
a un nombre al´eatoire d’enfants. L’´evolution du processus est observ´ee en temps continu pendant l’intervalle [0, T ]. De fa¸con ´equivalente ici, les dur´ees de vie des particules n´ees entre la date 0 et la date T fix´ee sont observ´ees (ainsi que les nombres d’enfants). L’estimation du taux de division B est alors conduite et les r´esultats saillants du chapitre sur la question sont synth´etis´es dans la Table1 page13en Chapitre Introductif.
Ce travail met en lumi`ere les difficult´es intrins`eques li´ees aux sch´emas d’observation en temps continu, parmi lesquelles un nombre d’observations al´eatoire non-ancillaire, un biais de s´election ainsi qu’une d´ependance complexe entre les observations.
Chapitre I. Processus d’ˆage branchant : estimation non-param´etrique du taux de division
Abstract
We study the nonparametric estimation of the branching rate B(x) of a supercritical Bellman- Harris population: a particle with age x has a random lifetime governed by B(x); at its death time, it gives rise to k ≥ 2 children with lifetimes governed by the same division rate and so on. We observe in continuous time the process over [0, T ]. Asymptotics are taken as T → ∞; the data are stochastically dependent and one has to face simultaneously censoring, bias selection and non-ancillarity of the number of observations. In this setting, under appropriate ergodicity properties, we construct a kernel-based estimator of B(x) that achieves the rate of convergence exp(−λB2β+1β T ), where λB is the Malthus parameter and β > 0 is the smoothness of the function
B(x) in a vicinity of x. We prove that this rate is optimal in a minimax sense and we relate it explicitly to classical nonparametric models such as density estimation observed on an appropriate (parameter dependent) scale. We also shed some light on the fact that estimation with kernel estimators based on data alive at time T only is not sufficient to obtain optimal rates of convergence, a phenomenon which is specific to nonparametric estimation and that has been observed in other related growth-fragmentation models.
Chapitre I. Processus d’ˆage branchant : estimation non-param´etrique du taux de division
Contents
1 Introduction . . . 43