La surveillance biologique est reconnue comme outil privilégié pour évaluer l’exposition aux HAP dans la population générale et chez les travailleurs. Le BaP peut être utilisé comme indicateur de l’exposition aux HAP cancérogènes. Or, les concentrations urinaires de ce biomarqueur d’exposition dépendent de la cinétique du BaP et du 3-OHBaP dans l’organisme. Par conséquent, il est fondamental d’établir une relation entre la quantité de BaP absorbé dans l’organisme et la concentration urinaire de son métabolite pour chaque voie d'exposition chez l’humain. À l’aide de la modélisation toxicocinétique, il devient possible de reconstituer les doses d'exposition au BaP chez les individus à partir de mesures de son métabolite urinaire, le 3-OHBaP, utilisé comme biomarqueur d’exposition. Actuellement, il n’existe pas de modèle cinétique qui permette de retracer la relation entre le BaP et ses métabolites, notamment le 3-OHBaP.
Les modèles PCBP actuels (voir section 2.6.3.2) n’ont pas simulé la cinétique des métabolites du BaP. Ces modèles ont été construits principalement à partir de données expérimentales basées sur des mesures in vitro ou par extrapolation à partir de la structure chimique du BaP. Dans le dernier cas, l'activité biologique (par exemple, la liaison du produit toxique avec un récepteur) ou la réactivité chimique du BaP est quantitativement corrélée à la structure chimique d’un produit lui ressemblant. Tel que le démontrent les résultats obtenus jusqu’à ce jour avec ces modèles PCBP, ce type de données expérimentales n’est pas nécessairement représentatif de la cinétique in vivo du BaP (Crowell et al., 2011; Pery et al., 2011; Roth et Vinegar, 1990). Dès lors, le
60 développement de modèles cinétiques plus simples se basant sur des données expérimentales in vivo (déjà existantes chez les animaux) est nécessaire.
Enfin, l’utilité des diverses approches de modélisation toxicocinétique pour reconstruire les doses d’exposition à partir de mesures de biomarqueurs d’exposition est encore peu démontrée. Par conséquent, il apparait important de comparer les modèles dits à compartiments et les modèles PCBP pour déterminer leur capacité à reconstruire les scénarios d’exposition humaine. En d’autres termes, il faudrait comparer les concentrations urinaires de 3-OHBaP simulés à l’aide de ces différents modèles en considérant les mêmes scénarios d’exposition au BaP.
3.1.2 Problématiques spécifiques
3.1.2.1 Absence des modèles cinétiques pour le métabolite 3-OHBaP
D’importants résultats ont été obtenus dans diverses études concernant le taux d’excrétion fécal du BaP (Cao et al., 2005; James et al., 1995; Marie et al., 2010; Moir et
al., 1998; Ramesh et al., 2001a; Ramesh et al., 2002; Ramesh et al., 2001b; Schlede et al., 1970; Wiersma et Roth, 1983) et le taux d’excrétion urinaire du 3-OHBaP (Chien et
Yeh, 2012; Lee et al., 2003; Payan et al., 2009). La plupart de ces études toxicocinétiques ont tenté de déterminer ces taux d’excrétion par l’ajustement des profils sanguins aux sommes de courbes exponentielles du type :
𝐵(𝑡) = ∑ 𝐶∀𝑛 𝑛𝑒−𝑘𝑛𝑡 (3-1)
Où, B(t) représente le profil temporel de la concentration sanguine du BaP, kn est
61 arbitraire. D’autres modèles PCBP ont abordé plus en détails la cinétique du BaP et son élimination. Ces modèles ont aussi estimé la constante d’élimination du BaP. À présent, il n’existe aucun modèle cinétique pour établir la relation entre l’exposition au BaP et les concentrations urinaires du 3-OHBaP, quelle que soit la voie d’absorption. Ainsi, il serait nécessaire d’avoir un modèle cinétique représentant l’absorption du BaP par de multiples voies d’exposition, la métabolisation en 3-OHBaP et l’élimination sous forme de BaP et de 3-OHBaP.
3.1.2.2 Insuffisance des modèles PCBP pour le BaP et pour le 3-OHBaP
Il existe deux modèles PCBP pour simuler la cinétique du BaP (Crowell et al., 2011; Pery et al., 2011) mais aucun pour simuler celle du 3-OHBaP. La la cinétique du BaP par voie intraveineuse a servi au développement initial du modèle et donc du comportement de ce composé dans les organes internes, afin de se départir de l’impact de la voie d’entrée sur les profils temporels évalués. Par la suite, les auteurs ont modifié le modèle pour inclure une exposition orale au BaP. Le second est un modèle PCBP qui se concentre principalement sur l’inhalation du BaP, sans inclure d’autres voies possibles d’exposition. Ils sont tous deux construits à partir d’études in vitro réalisées sur des préparations tissulaires de rats. Ainsi, il serait essentiel de construire un modèle PCBP basé sur des données cinétiques expérimentales in vivo, et ce, pour toutes les voies possibles d’exposition : respiratoire, cutanée et orale. Ce modèle devrait considérer la biotransformation du BaP en 3-OHBaP, ainsi que la cinétique suivant cette métabolisation. Enfin, ce modèle PCBP, basé sur des expériences sur des animaux, devrait pouvoir être extrapolé pour simuler cette cinétique chez l’être humain.
62 3.1.2.3 L’utilisation des modèles cinétiques du BaP en dosimétrie inverse
La reconstruction de la dose d’exposition, chez les travailleurs et chez la population en général, est une application maintenant reconnue des modèles toxicocinétiques en surveillance biologique (Bouchard et al., 2006; Cote et al., 2014; McNally et al., 2012; McNally et al., 2011; Molokanov et al., 2010). Afin de déterminer la dose d’exposition chez des individus, à partir de mesures de concentrations des biomarqueurs dans le sang ou dans l’urine (dosimétrie inverse), il est nécessaire d’avoir un modèle à compartiments simple ou un modèle PCBP capable de décrire la cinétique du produit toxique in vivo chez l’humain. Dans le cas du BaP, il n’existe pas de modèle cinétique pouvant servir à cette fin. Ainsi, la construction de modèles cinétiques permettant de simuler les profils temporels de métabolites urinaires chez l’humain serait une avancée importante car elle permettrait prédire des scénarios d’exposition plausibles chez les individus exposés au BaP.