2.6 Modélisation toxicocinétique
2.6.3 Modèles actuellement utilisés pour la modélisation cinétique du BaP
2.6.3.2 Modèles PCBP
La première allusion à un modèle PCBP pour le BaP, dans les publications scientifiques, date de 1990 dans une étude sur l’activité métabolique des poumons et du foie (Roth et Vinegar, 1990). Ces chercheurs ont modélisé le profil temporel du BaP dans les poumons et le foie étant donné la contribution de ces organes à la biotransformation du BaP. Ils ont incorporé à leurs simulations un compartiment pour les tissus adipeux, étant donné leur capacité à cumuler certaines substances toxiques. Ils ont également inclus la possibilité d’une liaison du BaP au composant du sang artériel, du sang veineux, du foie et des poumons. Les valeurs de paramètres physiologiques ont été obtenues à partir d’expériences in vitro (Wiersma et Roth, 1983). Les chercheurs ont rapporté que les
56 simulations présentées dans cette étude étaient adéquates pour les deux voies d’exposition analysées (intraveineuse et intra-artérielle) sauf pour les poumons. Ils ont aussi utilisé leur modèle pour simuler les profils temporels du BaP dans le sang et les tissus observés dans une autre étude chez le rat (celle de Schlede et al., 1970). Cependant, le modèle n’a pas pu reproduire ces derniers profils, sans l’ajustement additionnel des paramètres obtenus à partir des expériences in vitro de Wiersma et Roth (1983). Malheureusement, ces auteurs n’ont pas présenté les valeurs de tous les paramètres employés dans leurs simulations. Il est donc impossible de reproduire leur modèle PCBP.
Plus récemment, Pery et al. (2011) ont utilisé la même structure de modèle PCBP proposée par Roth et Vinegar pour évaluer les effets du BaP sur l’expression des gènes codant pour IL-1β et NCF1. Par conséquent, ils ont modélisé les mêmes organes et fluides et ont utilisé les données cinétiques obtenues lors de l’exposition de rats au BaP, par instillation intra-trachéale (Weyand et Bevan, 1986), en présumant que la voie principale d’exposition au BaP est l’inhalation. Le modèle PCBP employé compte un seul compartiment limité par la diffusion correspondant aux tissus adipeux. Les valeurs physiologiques du modèle ont été obtenues des diverses publications scientifiques tandis que les coefficients de partition et le taux de biotransformation ont été calculés en utilisant la méthode du maximum de vraisemblance. Leur modélisation a seulement considéré une voie d’élimination : les intestins. Les simulations effectuées par le modèle PCBP ont bien représenté les profils temporels du BaP dans les tissus analysés (foie, poumons et sang). Cependant, la valeur de métabolisation considérée dans le modèle a dû être modifiée (cinq fois plus petite) pour pouvoir représenter un ensemble de données indépendant (soit les profils temporels du BaP dans le foie, les poumons, le sang et les tissus adipeux de Schlede et al,. 1970).
57 Tableau 2-13 : Modèles PCBP du BaP.
Espèce d’exposition Voie d’exposition Dose (BaP)
Modèle Paramètres Référence
Pétoncle Immergés dans l’eau de mer
50 ng/L Les branchies, la glande digestive, les muscles
adducteurs et l’hémolymphe. Demi-vie d’élimination= 34,7 h. Liu et al. (2014) Rat Sprague Dawley
IV 10 μg Les poumons, les tissus adipeux, le foie, les tissus richement perfusés. Coefficient de partition du foie = 134, Vitesse maximale de métabolisme = 0,087 mg/min, Constante de Michaelis-Menten = 0,0014 mg/mL. Pery et al. (2011) Rat Sprague Dawley
IV 117 nmol/kg Les poumons, les tissus adipeux, le foie, les tissus richement perfusés.
Aucun présenté. Roth et Vinegar (1990) Rat
Sprague Dawley
IV et Orale 0,06 mg/kg Les poumons, les tissus adipeux, le foie, les tissus richement vascularisés, les tissus pauvrement perfusés. Coefficient de partition du foie = 13,3, Vitesse maximale de métabolisme = 44,7 nmol/(min mL), Constante de Michaelis- Menten = 5,5 nmol/mL. Crowell et al. (2011)
La même année, Crowell et al. (2011) ont réalisé un modèle PCBP préliminaire basé sur une structure identique, mais en ajoutant la voie d’exposition orale chez des rats. Les chercheurs ont commencé par construire le modèle PCBP par voie intraveineuse pour ensuite incorporer la voie orale. Ils ont modélisé un compartiment pour les poumons, le foie, les tissus adipeux, les tissus richement perfusés et ceux pauvrement perfusés. La distribution du BaP dans tous les tissus a été considérée comme limitée par la perfusion de chaque organe, sauf pour le cas des tissus adipeux, qui ont été modélisés comme étant limités par la diffusion (comme dans les modélisations PCBP précédentes) à cause de leur rôle de réservoir de produits hautement lipophiles. Les auteurs ont mis l’accent sur l’utilisation des données expérimentales pour la détermination des paramètres du modèle. Les paramètres physiologiques, tels que le volume de tissus et la fraction du flux sanguin, ont été obtenus à partir de bases de données communément utilisées pour la construction de modèles PCBP (Brown et al., 1997; Davies et Morris, 1993). Les constantes de biotransformation ont été obtenues à partir des expériences in vitro tirées de l’étude de
58 Wiersma et Roth (1983). Les autres paramètres concernant l’absorption et l’élimination du BaP ont été optimisés à partir de diverses publications (Foth et al., 1988; Osinski et
al., 2002; Roth et al., 1993) par observation et par la méthode du maximum de
vraisemblance sur le logarithme des profils expérimentaux. Les chercheurs ont également modélisé la liaison du BaP aux lipoprotéines du sang. Les simulations obtenues ont globalement bien représenté les profils sanguins provenant de plusieurs études expérimentales (Moir et al., 1998; Schlede et al., 1970; Wiersma et Roth, 1983). Cependant, les simulations concernant le foie et les poumons ont sous-estimé les concentrations observées suite à une exposition intraveineuse ou orale.
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