Il est fréquent que des essais multi-bras soient inclus dans les méta-analyses en réseau. Un essai multi-bras comporte plus de deux groupes expérimentaux (utilisant chacun un traitement différent) qui sont tous comparés au même groupe contrôle. La prise en considération de ces comparaisons dans une méta-analyse pose le problème de la dépendance statistique des résultats car ces comparaisons utilisent le même groupe contrôle.
La première solution envisageable consiste à dédoubler les essais multi-bras en plusieurs essais à deux bras. Cela simplifie les calculs, mais fait compter deux fois les bras contrôle des essais à trois bras, ce qui donne donc un poids excessif à certains bras (contrôle) et introduit une corrélation dans
les estimations des effets des deux traitements expérimentaux. Le risque est de biaiser l’estimation
finale, surtout si le pourcentage de patients provenant d’essais multi-bras est important.
Une autre possibilité consiste à repondérer toutes les comparaisons de chaque essai multi-bras.
En effet, même si l’on ne dédouble pas à proprement parler chaque bras des études, chacun des bras intervient dans deux comparaisons pour un essai à trois bras et augmente ainsi artificiellement le nombre de patients quand on additionne les effectifs des différentes comparaisons. La méthode de repondération des bras a été décrite par Rücker en 201266. Cela présuppose de déterminer les
différences d’effet et les écarts-types correspondant pour toutes les comparaisons entre chaque bras
de traitement, ce qui n’est pas réalisé classiquement (on ne compare qu’au bras de référence). Dans
ce travail, cela a été possible car on disposait des données individuelles des patients inclus dans chaque étude.
2.2.4 Processus de réalisation des analyses statistiques
Dans un premier temps, les caractéristiques de tous les essais ont été regroupées et chaque bras de traitement a été classé selon une modalité thérapeutique. Les modalités thérapeutiques étudiées avaient été prédéfinies. Les estimations des O-E, leur variance, HR, logHR (logarithme népérien du HR) et son écart-type ont été déterminées à partir de l’analyse des données individuelles de chaque
essai. Un estimateur de Peto basé sur la méthode du log-rank a été utilisé.
Dans un second temps, l’analyse du réseau à proprement parler a été réalisée, selon une approche fréquentiste66. Le logiciel R et le package netmeta ont été utilisés pour la réalisation de la méta-analyse en réseau.
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La stratégie d’analyse a été la suivante : 1/ Analyse par un modèle à effet fixe.
2/ Détermination de l’homogénéité et de la cohérence par un test Q global, correspondant à
une généralisation du test de Cochran, habituellement utilisé dans les méta-analyses standards. Il a été développé par Rücker et al66 pour limiter le nombre de tests nécessaires à l’évaluation de l’hétérogénéité et de la cohérence dans les méta-analyses en réseau. Il correspond à la somme d’un test pour l’hétérogénéité (within design)et d’un test pour l’incohérence (between design).
3/ En cas d’hétérogénéité (définie par p<0,1 en raison de la faible puissance de ce test
statistique), un modèle à effet aléatoire aura été utilisé pour l’intégralité de l’analyse du réseau. De
plus, une analyse de sensibilité aura été réalisée avec exclusion des essais avec un HR considéré comme valeur extrême aberrante dans la méta-analyse standard, et en prenant en compte des
critères cliniques permettant d’expliquer l’hétérogénéité.
4/ En cas d’incohérence (p<0,1 également pour des raisons de puissance), des analyses de sensibilité auront été réalisées. Le package netmeta permet d’identifier dans quelle boucle fermée se situe l’incohérence. Les essais responsables de l'incohérence auront été déterminés en comparant les estimations directes et indirectes et les forest plot d'essais dans la boucle fermée incohérente. L'effet du retrait d'essai sur la cohérence de l'ensemble du réseau et des estimations aura été étudié.
5/ Des analyses de sensibilité à finalité clinique ont été prévues initialement dans le protocole.
Le but de ces analyses est d’appréhender la stabilité du réseau.
Les résultats comportent une description du réseau (pour chaque analyse effectuée), une
description des effectifs dont proviennent l’information directe et la méta-analyse en réseau. Enfin, le classement des modalités de traitement a été réalisé avec le P-score qui est l’analogue du SUCRA (Surface Under the Cumulative RAnking curve) utilisé dans l’approche bayésienne67. Le P-score fonctionne sans ré-échantillonnage, et mesure la probabilité cumulée qu'un traitement soit meilleur que les autres. Le P-score est de 1 lorsqu'un traitement est certain d'être le meilleur et de 0 lorsqu'un traitement est certain d'être le moins bon68.
La méta-analyse en réseau comprend une estimation des HR obtenus par une méta-analyse standard. Cela permet la confrontation, pour une même comparaison, des HR obtenus par la méta-analyse standard et la méta-méta-analyse en réseau. Dans le cadre de la méta-méta-analyse standard,
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l’hétérogénéité sera quantifiée par le I², qui représente la proportion de variation totale des estimations due à l’hétérogénéité64.
Enfin, ce travail a été réalisé en respectant les recommandations PRISMA et son extension pour les méta-analyse en réseau69.
2.3 Différence de survie moyenne
2.3.1 Contexte pour son utilisation
En complément des mesures relatives habituellement utilisées dans les essais contrôlés randomisés et dans les méta-analyses standard et en réseau pour comparer les traitements (hazard ratio ou odds ratio), on calcule des mesures absolues qui ont l’avantage d’être plus concrètes pour les cliniciens. Il s’agit en général de différence des médianes de survie entre les deux bras d’un essai
clinique ou de différence de taux de survie à un temps t. Dans la méta-analyse en réseau combinant MACH-NC et MARCH, la différence de taux de survie à 5 ans a été calculée pour les différentes modalités de traitement. La formule proposée par Stewart et Parmar2 a été utilisée, en prenant les patients du groupe traitement loco-régional (LRT) comme groupe témoin :
B = [exp (ln Pt x HR)] - Pt
où B correspond à l’effet absolu et Pt au taux de survie du groupe témoin.
Cette méthode représente la différence de l’effet du traitement en point, au temps t choisi, avec
le risque de ne pas refléter l’effet du traitement au cours du temps. Afin de mieux prendre en compte
l’effet du traitement au cours du temps, une mesure alternative a été proposée, issue des évaluations médico-économiques, la différence de survie moyenne. Cette mesure va être définie dans le paragraphe suivant.
2.3.2 Définitions
Il est nécessaire de définir d’abord la survie moyenne, ou espérance de vie moyenne, qui peut être
calculée à l’aide de la fonction de survie et d’un horizon temporel. Lorsque l’on restreint l’estimation
de la survie moyenne à un horizon temporal donnée t*, on obtient la survie moyenne restreinte, appelée restricted mean survival time, qui se note RMST(t*)19 et se définit ainsi :
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Graphiquement, la survie moyenne restreinte à l’horizon temporel t* correspond à l’aire sous la
courbe de survie définie S(t) par entre 0 et t*. Par exemple, pour un horizon fixé à 5 ans, le RMST(t*) peut au maximum être égal à 5 ans si aucun des patients ne décède.
La mesure de l’effet traitement qui en découle est la différence de survie moyenne, appelée également bénéfice de survie. Il est défini comme la différence des survies moyennes entre chaque
bras de traitement et peut s’exprimer en années de vie gagnées. Il peut également être restreint à un horizon temporel t* et se définit alors comme la différence des survies moyennes restreintes, appelée difference in restricted mean survival time, qui se note rmstD(t*)19,20,25,70 et qui est estimée ainsi, à partir des deux bras de traitement :
où SExp(t) et SCont(t) sont les fonctions de survie respectivement des bras expérimental et contrôle. La différence de survie moyenne restreinte rmstD(t*) peut correspondre à un gain maximal de t* années de vie gagnées, et est égal à 0 en cas d’équivalence des deux bras de traitement. A l’inverse,
le rmstD(t*) peut également être négatif et correspondre à une perte maximale de t* années de vie. Graphiquement, la différence de survie moyenne restreinte rmstD(t*) est calculée comme l’aire
entre les deux courbes de survie définies par SCont(t) pour le bras contrôle et SExp(t) pour le bras expérimental entre 0 et t*. Pour un traitement expérimental qui serait toujours plus efficace que le traitement du bras contrôle, cette aire sera d’autant plus grande que l’horizon temporel t* est éloigné.
Concernant la variance de la différence de survie moyenne restreinte Var(rmstD(t*)), d’après