Des analyses de sensibilités avaient été planifiées lors de la rédaction du protocole. Elles consistaient en :
- l’exclusion des essais outliers dans la méta-analyse standard pour la survie globale (CAIR107, Budapest 2007178 et TTCC2002181 sans utilisation de GCSF dans le bras induction avec TaxPF),
- l’exclusion des essais avec une chimiothérapie non conventionnelle, définie ainsi :
• chimiothérapie non basée sur les sels de platine : HNU-87#173, JHCFUS#175, KKD-86#176, TMH R-4#177, LOHNG-91146, Ontario149, PMHCGS150, SECOGII$, Yale-80151, Yale-86152, ARO 95-06206, IAEA-MMC145, LOHNG-97147, NCI-V98-1416148, UKHAN#125, UKHANpo125, Vienna*124, SECOG I194, Brescia192, INRC HN-7193, Decide191.
• Chimiothérapie d’induction avec une association comprenant 3 drogues ou plus, autre que
TaxPF ou avec seulement une drogue : AC Camargo*126, Lucknow 95*138, Torino 85197, BuenosAires153, Creteil-82154, HNCGIC02155, HNCGIC03156, Pitie-81157, Songkhla158, SWOG8006159.
• Chimiothérapie adjuvante : GETTECadj172, Int0034174.
# également dans la catégorie chimiothérapie adjuvante * essai multi-bras pour lequel une comparaison n’est pas exclue $ non publié
- l’exclusion des essais avec des facteurs de faible qualité, tel qu’un suivi médian inférieur à
5 ans, une date de randomisation inconnue, un nombre de patient inférieur à 100 :
NCI-V98-1416148, HNAP-02166, MCW-2167, Parma168, TMH R-4177, Budapest 2007178, CH-7401129, LOHNG-91146, AC Camargo*126, Toulouse143, Yale-86152, Bavaria89128, Cologne 88162, IAR 92203, UPCI 93-99144, Créteil 85198, Brescia192, CMGH-85188, Spain 1998199, CONDOR185, EORTC 22843186, BCCA 9113106, EORTC 24844$, IAEA-MMC145, JHCFUS175, AIIMS 2003127, BNH003, GSTTC 2501179,180, Cairo 1990120, Songkhla158, HNU-87173, DAHANCA 999, KBN PO 79112, INRCHN-7193, EORTC 22962$*, TMH 1114*119, INRC-HN-10111, Cologne 95207, EORTC 22954$*, CHARTWEL$, Kragujevac1137, EORTC 22851109, Decide191, Kragujevac2204.
*essai multi-bras $ non publié
- l’exclusion d’essais pour lesquels le traitement loco-régional était particulier (comprenant une chirurgie ou bien une radiothérapie alternée ou avec un split course ou confondue
(c’est-à-dire où la radiothérapie est différente dans les bras de traitements sauf pour les essais inclus dans la méta-analyse MARCH)) :
• chirurgie : GETTECadj172, Int0034174, JHCFUS175, TMH R-4177, KKD-86176, HNU-87£173, Yale-80£151, Yale-86£152, Toulouse143, UKHANpo125, EORTC22931132, RTOG9501141, LOHNG-97147, SWOG8006159, Buenos Aires153, Créteil-82154, Créteil-86163, EORTC24844$, GSTTC-86£165, GETTECneo2164, AHNTG£160, Cologne 88162, BNH003$, pCAIR117, CHARTWEL$, POPART118, INRC-HN-10111, CRT 90-002114, Cairo1990120, FCRT 94130, HNAP-02166, Shanghai 2008171, Songkhla158, UPCI 93-99144, MCW-2167, Rennes-87169, Parma168, CFHNS161, CH-7401129
53
• radiothérapie : SECOG II$, PMHCGS150, INRC HN-8135, Duke 90040202, IAR 92203, Int 0126£136, ARO 95-06206, GORTEC 9601208, EORTC 24954189, INRC HN-7193, SECOG I194, Brescia192, ICC-PCP190, CMGH-85188, UKHAN£125, INRC-HN9183, EORTC 22843186, RTOG 9003£103, EORTC 22851109, ORO-9301*115, Bavaria-89128, Pitié-81157, RPC 3250139
* essai multi-bras
£ une partie de l’essai est exclu $ non publié
Les résultats des analyses de sensibilité pour chaque critère de jugement sont présentés dans des
tableaux récapitulatifs, présentant les résultats de l’analyse principale pour le critère de jugement
puis des analyses de sensibilités décrites ci-dessus. Pour la survie globale (Tableau 6) et la survie sans évènement (Tableau S7, en annexe), les cinq premières modalités de traitement restent toujours cohérentes avec le classement : HFCRT est en première position dans toutes les analyses sauf une (analyse de sensibilité excluant les outliers pour la survie sans évènement, où elle se classe seconde après ICTaxPF-CLRT). L'hétérogénéité disparait après l'exclusion des outliers. Pour le contrôle loco-régional (Tableau S8, en annexe) et les décès liés au cancer (Tableau S9, en annexe), les résultats étaient également robustes aux analyses de sensibilité : HFCRT s'est toujours classé premier, sauf pour l'analyse du traitement loco-régional particulier pour le contrôle loco-régional. Au contraire, pour le contrôle métastatique (Tableau S10, en annexe), il y avait des variations dans le classement en raison de la diminution des effectifs, du faible nombre d'évènements (perte de puissance) et de l'exclusion de la chimiothérapie adjuvante dans l'analyse de sensibilité concernant la chimiothérapie, alors que les modalités avec la chimiothérapie adjuvante avaient les meilleurs résultats. Les résultats du contrôle métastatique sont donc peu robustes aux analyses de sensibilité. En raison du petit nombre d'évènements, nous avons effectué une analyse de sensibilité non prévue dans le protocole en regroupant des modalités de traitement pour le contrôle métastatique et les décès non liés au cancer (Tableau S11, en annexe). Pour le contrôle métastatique, LRT-AC avec ou sans chimiothérapie concomitante s'est classée première, suivie par la radiothérapie à fractionnement modifié et par IC-LRT, avec des P-score respectifs de 98%, 71% et 64% ; seules les deux premières modalités ont obtenu des résultats statistiquement significatifs par rapport au LRT, avec des HR(IC95%) respectivement de 0,23 [0,06-0,92] et 0,46 [0,22-0,94]. Pour les décès non liés au cancer, les trois modalités qui se sont classées en première position étaient IC-LRT, IC-CLRT et LRT. Aucune différence n’est significative par rapport au traitement loco-régional, sauf lorsqu’on lui ajoute une CT adjuvante avec ou sans CT
54
Tableau 6 - Résultats de l’analyse principale et des analyses de sensibilité pour la survie globale.
Données de traitement
Survie globale Analyse de sensibilité excluant les outliers
Analyse de sensibilité excluant des essais sur
des critères de chimiothérapie
Analyse de sensibilité excluant des essais sur des critères de qualité
Analyse de sensibilité excluant les essais avec
un traitement loco-régional distinct 115 essais 154 comparaisons 28°978 patients 19°253 évènements 113 essais 150 comparaisons 28°700 patients 19°073 évènements 85 essais 108 comparaisons 22°168 patients 14°793 évènements 71 essais 98 comparaisons 21°922 patients 15°785 évènements 62 essais 85 comparaisons 18°173 patients 12°157 évènements P value globale 0,07 0,60 0,02 0,04 0,01 P value hétérogénéité 0,01 0,23 0,01 0,02 0,01 P value incohérence 0,91 0,98 0,64 0,52 0,78
HR (95% CI) p-score (%) HR (95% CI) p-score (%) HR (95% CI) p-score (%) HR (95% CI) p-score (%) HR (95% CI) p-score (%)
LRT référence 21 référence 21 référence 4 référence 22 référence 20
HFCRT 0,63 [0,51-0,77] 97 0,64 [0,53-0,77] 94 0,61 [0,49-0,77] 96 0,67 [0,53-0,86] 92 0,60 [0,46-0,78] 95 ICTaxPF-LRT 0,69 [0,56-0,85] 89 0,69 [0,57-0,83] 89 0,70 [0,56-0,87] 83 0,68 [0,55-0,84] 91,8 0,63 [0,46-0,86] 92 ACRT 0,75 [0,66-0,85] 82 0,77 [0,69-0,85] 78 0,76 [0,65-0,89] 68,7 0,78 [0,68-0,90] 78 0,77 [0,65-0,91] 74,4 ICTaxPF-CLRT 0,75 [0,62-0,92] 80 0,64 [0,52-0,80] 93,5 0,75 [0,60-0,95] 70 0,76 [0,55-1,05] 76 0,76 [0,61-0,95] 74,5 CLRTP 0,77 [0,72-0,83] 78 0,79 [0,74-0,84] 74 0,77 [0,71-0,83] 68,8 0,80 [0,74-0,86] 75 0,77 [0,69-0,86] 74,6 HFRT 0,85 [0,76-0,95] 61 0,86 [0,79-0,95] 58 0,83 [0,73-0,94] 51 0,85 [0,76-0,95] 60 0,82 [0,71-0,94] 63 CLRTnoP 0,89 [0,81-0,98] 50 0,89 [0,82-0,97] 52 / / 0,89 [0,79-1,01] 49 0,94 [0,79-1,13] 33 ICPF-LRT 0,90 [0,82-0,99] 47 0,90 [0,83-0,98] 48 0,90 [0,82-1,00] 29,2 0,88 [0,79-0,98] 53 0,86 [0,72-1,04] 52 VART 0,90 [0,81-1,01] 46,5 0,92 [0,84-1,02] 42 0,90 [0,80-1,02] 29,3 0,92 [0,81-1,04] 42 0,91 [0,79-1,05] 40 ICPF-CLRT 0,90 [0,72-1,13] 45,5 0,86 [0,69-1,06] 57 0,90 [0,70-1,16] 31 0,88 [0,64-1,20] 51 0,90 [0,70-1,16] 42 MART 0,94 [0,87-1,01] 37 0,96 [0,91-1,02] 32 0,94 [0,86-1,02] 20 0,91 [0,83-1,00] 44 0,92 [0,82-1,03] 38 LRT-AC 1,03 [0,90-1,17] 18 1,03 [0,92-1,16] 17 / / 1,09 [0,93-1,27] 12 1,09 [0,81-1,47] 16 CLRTnoP-AC 1,07 [0,84-1,36] 16 1,06 [0,86-1,31] 14,9 / / 1,09 [0,85-1,40] 15 / / ICother-CLRT 1,15 [0,73-1,82] 15,8 1,15 [0,75-1,76] 15,1 / / 1,13 [0,71-1,80] 18 1,16 [0,69-1,94] 17 ICother-LRT 1,04 [0,93-1,16] 15,2 1,03 [0,93-1,15] 15,4 / / 1,02 [0,90-1,16] 20 1,04 [0,84-1,29] 18
Les résultats sont en gras lorsqu’ils sont statistiquement significatifs et les trois modalités de traitement avec le meilleur p-score sont surlignées.
CI : Intervalle de confiance, LRT : traitement loco-régional, CT : chimiothérapie, RT°: radiothérapie, CLRT°: LRT avec chimio-radiothérapie concomitante, IC°: CT d’ induction, AC°: CT adjuvante, HFRT°: RT
hyperfractionnée, HFCRT°: HFRT avec CT concomitante, MART°: RT modérément accélérée, VART°: RT très accélérée, ACRT°: RT accélérée avec CT concomitante, P°: CT comprenant des platines, noP°: CT ne comprenant pas de platine, TaxPF°: association de taxanes, platine et 5-Fluorouracile, PF°: association de platine et 5-Fluorouracile
55
3.4 Discussion
Les résultats de la méta-analyse en réseau sur données individuelles, qui combine les données des méta-analyses de chimiothérapie MACH-NC et de radiothérapie MARCH, peuvent être résumés comme suit. Tout d'abord, la RT hyperfractionnée avec CT concomitante semble se classer au premier rang pour la survie globale, la survie sans évènement, le contrôle loco-régional et la survie liée au cancer, avec des résultats globalement robustes aux analyses de sensibilité. Pour le contrôle métastatique, les modalités avec CT adjuvante sont mieux classées, bien que le nombre d'évènements soit plus faible et que les risques compétitifs aient été utilisés. Enfin, les autres modalités qui sont bien classées sont la chimiothérapie d'induction de type TaxPF avec un traitement loco-régional avec ou sans CT concomitante ainsi que la RT accélérée avec CT concomitante.
Ce travail a des points forts. Tout d’abord, les données utilisées pour réaliser la méta-analyse en réseau sont des données individuelles de patients, qui ont été vérifiées et réanalysées par notre équipe, avec l’utilisation de risques compétitifs pour le contrôle loco-régional et métastatique. Ensuite, la méta-analyse en réseau de types fréquentiste en deux étapes est une méthode validée209, déjà utilisée par notre équipe50 ainsi que par d'autres équipes210–213. L'utilisation de méta-analyse en réseau est également validée par des institutions, comme le montre cet article comparant l’approche
de plusieurs pays214. De plus, les hypothèses de la méta-analyse en réseau ont été respectées. Il n'y avait pas d'incohérence et l'hétérogénéité n'était plus significative après exclusion des outliers de la méta-analyse standard sans modifier les conclusions des analyses. L'hypothèse de transitivité a été théoriquement respectée grâce à des critères bien définis de sélection des études inclues dans le réseau. Enfin, les résultats principaux étaient robustes aux analyses de sensibilité qui avaient été prédéfinies dans un protocole.
Ce travail a des limites. Certaines données importantes, telles que le statut HPV ou le statut tabagique, n'étaient que très rarement disponibles215. Bien que la population de patients inclus dans la méta-analyse en réseau soit importante, le nombre d'évènements pour le contrôle métastatique et les décès non liés au cancer est faible. La raison en est que seul le premier évènement est pris en compte et les suivants ne le sont pas. Par conséquent, les analyses de ces paramètres manquent de puissance, même si on les regroupe. De plus, les résultats d'une méta-analyse en réseau doivent être examinés avec soin. Ils reflètent les données inclues dans l'analyse et le classement n'est pas suffisant, il tend à surestimer l'effet des modalités de traitement avec le moins d'essais216. Il faut également comparer les modalités entre elles, en regardant attentivement les résultats présentés dans les
56
anti-EGFR (dont la méta-analyse est en cours par notre groupe) ou sur l'immunothérapie. Concernant
les essais non inclus, il s’agissait d’un essai à trois bras qui a été considéré comme trop petit (n=
60 patients)217, d’un essai dont l’investigateur a déclaré qu’il ne pouvait pas être publié (n=
275 patients)218, d’un essai dont les données ont été perdues (n= 105 patients)219et d’un essai qui a
été exclu après la collecte des données car il comparait deux approches de préservation du larynx (n= 75 patients)220. Nous avons utilisé un modèle fréquentiste à deux étapes avec données individuelles alors que des modèles à une étape sont en cours d'élaboration, notamment pour la méta-analyse en réseau bayésienne221. L'utilisation d'un modèle bayésien pourrait en outre permettre de fournir des intervalles de crédibilité aux résultats du classement. La problématique
spécifique de l’interaction avec des covariables sera discuté dans le Chapitre 6 – Discussion générale. Enfin, nous n'avons pas analysé les données de toxicité car ces données manquaient souvent, et surtout les toxicités disponibles pour les essais de chimiothérapie et de radiothérapie n’étaient le plus souvent pas les mêmes, ce qui limite la possibilité de concevoir un réseau.
Concernant la pertinence clinique de cette méta-analyse en réseau, il est vrai que les essais inclus dans cette méta-analyse en réseau sont anciens pour certains, même si nous avons exclu les essais réalisés avant 1980. Les traitements loco-régionaux réalisés dans les essais les plus anciens ont probablement été moins bons que ceux actuellement disponibles, car les techniques de chirurgie, d'anesthésie et de radiothérapie se sont améliorées au cours des dernières décennies. Mais les méta-analyses standards n’ont pas mis en évidence une modification de l’effet traitement au cours du
temps28,49. Un autre facteur qui a évolué au fil du temps est l'épidémiologie des cancers de la tête et du cou, avec une diminution des cancers liés au tabac et à l'alcool et une augmentation des cancers liés au HPV. Les enjeux de ces deux types de cancers sont très différents. En effet, les cancers liés au HPV présentent un meilleur contrôle loco-régional, une amélioration de la survie spécifique et de la survie globale222. De ce fait, actuellement la recherche pour ces patients a pour objectif de maintenir
l’efficacité en diminuant la toxicité et la morbidité à long terme des traitements (en substituant la CT concomitante par un anti-EGFR). Cependant, les premiers résultats sont peu probants223–225. Les résultats de notre méta-analyse en réseau suggèrent une meilleure efficacité avec une intensification des traitements (RT hyperfractionnée avec CT concomitante), et cela pourrait être une stratégie adaptée pour les tumeurs HPV/p16 négatives. En outre, les patients inclus dans nos méta-analyses présentent des caractéristiques qui correspondent davantage aux tumeurs HPV négatives. Par exemple, dans la deuxième publication de MARCH28,215, qui comporte des études relativement récentes, le statut HPV est connu pour 17,4% des patients et positif pour 31,0% de ceux-là. Par
57
conséquent, nos résultats seraient plutôt applicables aux patients ayant des tumeurs localement avancées et négatives pour le HPV, qui bénéficieraient de l'association RT hyperfractionnée et CT concomitante. Nous pensons donc que nos résultats sont transférables à une partie de la population des cancers de la tête et du cou, avec des tumeurs négatives pour le HPV.
La RT hyperfractionnée avec CT concomitante a été évaluée directement dans sept essais inclus dans cette méta-analyse en réseau (BiRCF201, Duke 90040202, EORTC 22954 (non publié)226, EORTC 22962 (non publié)227, IAR-92203, Kragujevac2204, and SAKK10-94205). Tous ces essais ont comparé la RT hyperfractionnée avec CT concomitante à la RT hyperfractionnée seule. L'un d'eux était un petit essai avec un design 2x2 (EORTC 22962227), ainsi la RT hyperfractionnée y a également été comparée au traitement loco-régional et à la radio-chimiothérapie concomitante avec sels de platine. Les résultats de ces études pour la survie globale et la survie sans évènement sont présentés dans la partie supérieure de la Figure 5. Ces essais ont porté sur 816 patients, dont 384 ont été traités par RT hyperfractionnée avec CT concomitante. Cela correspond à 2,8% de la population totale de la méta-analyse en réseau. On peut dire qu'il s'agit d'une petite proportion de patients, mais si on la replace dans le contexte d'une étude randomisée, cet effectif est généralement suffisant pour montrer une différence d'efficacité. Un essai récemment publié (DAHANCA 28228) a également évalué cette modalité de traitement dans une étude de phase I/II portant sur 50 patients atteints d'un cancer de la tête et du cou localement avancé et négatif pour le HPV, traités par radiothérapie hyperfractionnée et accélérée avec cisplatine et nimorazole concomitants hebdomadaires. Le taux de contrôle loco-régional à trois ans était de 79% et le taux de survie globale de 74%. La toxicité aiguë était élevée, 78% des patients ayant besoin d'une sonde d'alimentation, mais la toxicité à long terme était comparable à celle de la chimio-radiothérapie conventionnelle. On peut également penser que la RT hyperfractionnée est difficile à réaliser à l'ère de la RT avec modulation d'intensité pour les cancers de la tête et du cou (aucune des sept études n'a utilisé cette technique). Cependant elle a été réalisée dans un essai de phase II avec une radiothérapie qui délivrait 1,25 Gy par fraction, deux fractions par jour jusqu'à un total 70 Gy229. La RT hyperfractionnée avec CT concomitante est la modalité de traitement qui se classe au premier rang dans notre méta-analyse en réseau et elle semble encore techniquement réalisable avec la RT moderne avec toutefois une toxicité aiguë devant être bien prise en charge mais avec une toxicité à long terme paraissant acceptable.
La CT d'induction basée sur l'association TaxPF avec un traitement loco-régional et une CT concomitante a également donné de bons résultats. Pour la survie globale, elle se classe au 4ème rang en raison des décès toxiques survenus avant l'utilisation systématique de GCSF. Dans l'analyse
58
de sensibilité sans les essais n'imposant pas l'utilisation du GCSF, cette modalité de traitement se classe deuxième après la RT hyperfractionnée avec CT concomitante. Les résultats de cette modalité sont également bons pour la survie sans évènement et le contrôle loco-régional. Les stratégies avec CT d'induction sont plus couramment utilisées en pratique clinique que la RT hyperfractionnée avec CT concomitante et peuvent continuer à être utilisées à la lumière des résultats de cette méta-analyse en réseau.
En conclusion, l’actualisation de cette méta-analyse en réseau avec davantage de modalités de traitement suggère l'efficacité de la RT hyperfractionnée avec CT concomitante. Ce traitement
puissant, qui peut être difficile à mettre en œuvre dans la pratique quotidienne, pourrait néanmoins convenir aujourd'hui pour le traitement des cancers de la tête et du cou HPV négatif. La CT d'induction à base de taxanes avec, idéalement, une chimio-radiothérapie concomitante est une autre stratégie qui donne de bons résultats. Ces traitements devraient idéalement faire l'objet d'études plus approfondies dans le cadre d'essais cliniques. Mais les résultats de cette méta-analyse en réseau sur données individuelles peuvent permettre d’éclairer la prise de décision clinique.
59
Chapitre 4 –Comparaison de deux mesures d’efficacité :
hazard ratio et différence de survie moyenne restreinte.
4.1 Motivation
La survie moyenne restreinte, restricted mean survival time en anglais (RMST), est un critère de jugement alternatif au hazard ratio qui est de plus en plus utilisé20,230,231. Le RMST est défini comme
le temps de survie moyen jusqu’à un horizon temporel prédéterminé et correspond graphiquement
à l’aire sous la courbe de survie. Pour comparer deux traitements, on utilise la différence de survie moyenne restreinte, restricted mean survival time difference en anglais (rmstD). Celui-ci peut être exprimé en temps de vie gagné avec le traitement et est parfois appelé de ce fait, différence
d’espérance de vie232. L’utilisation du rmstD à la place du HR ou en plus de celui-ci a été recommandée dans la littérature par les partisans du rmstD19,22. La première raison est que le rmstD
reste valide même lorsque l’hypothèse de proportionnalité des risques n’est pas respectée. La
seconde raison, est que le rmstD est une mesure absolue qui dépend à la fois du risque de base et
également de l’effet relatif du traitement, contrairement au HR qui reflète uniquement l’effet relatif
des traitements. De plus, l’interprétation d’une différence d’effet de traitement basée sur une échelle de temps peut être plus simple à interpréter, surtout du point de vue du clinicien70. Par exemple, si on choisit un horizon temporel t* de 5 ans, le RMST mesure le nombre moyen de mois (ou d’années)
survécus en 5 ans. Ainsi, le rmstD estime le gain (ou la perte) d’espérance de vie sur 5 ans (en mois ou années) associé au traitement expérimental. L’interprétation est directe par rapport au HR dont l’interprétation est relative.
Le rmstD a été comparé empiriquement au HR dans la littérature à travers 54 essais contrôlés randomisés par Trinquart et al70. Le rmstD a été appliqué aux méta-analyses sur données individuelles25–28 mais jamais aux méta-analyses en réseau. L’objectif de ce travail est d’appliquer le
rmstD dans une méta-analyse en réseau et de comparer les résultats obtenus à ceux obtenus avec le HR.