Le VIH est un virus de la famille des rétrovirus qui fait partie du groupe des lentivirus. Le VIH-1 a un diamètre d’environ 120nm et un génome composé de deux copies d’ARN (Acide RiboNucléique) simple brin de 9kb codant neuf gènes regroupés en trois classes de protéines : les polyprotéines comme Gag ou Env, les protéines accessoires comme Nef ou Vif et les
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protéines de régulation comme Tat ou Rev. Le VIH est caractérisé par un cycle de réplication nécessitant la conversion de son génome, constitué d’ARN simple brin, en ADN (Acide DésoxyriboNucléique) double brin et l’intégration de cet ADN viral formé dans le génome de la cellule infectée [194]. Cet agent pathogène est à l’origine du SIDA qui correspond à un stade avancé de l’infection, caractérisé par une perte considérable des défenses immunitaires, en particulier du nombre de lymphocytes T CD4+, acteurs majeurs de la réponse immunitaire.
L’organisme infecté présente alors une sensibilité accrue à de nombreuses infections opportunistes et aux cancers. Le stade SIDA de l’infection est défini par un nombre de lymphocytes T CD4+ inférieur à 200 cellules par mm3 de sang (un individu sain possède entre 800 et 1200 lymphocytes T CD4+ par mm3 de sang), ou par la présence d’une infection opportuniste grave, par exemple la toxoplasmose ou une infection par le cytomégalovirus [195].
3.1.
Evolution de l’infection par le VIH-1
Dans l’histoire naturelle de l’infection par le VIH, l’évolution de la maladie en l’absence de traitement peut se décomposer en trois phases : la contamination suivie de la primo-infection, la phase asymptomatique et le stade SIDA (Figure 9).
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Il existe différentes voies de contamination mais la plus commune à l’heure actuelle est la transmission par voie sexuelle. L’efficacité de la contamination par cette voie varie de 0.3 à 30% en fonction de l’état des muqueuses, de la présence d’autres infections sexuellement transmissibles comme la syphilis et de la charge virale.
Plusieurs mécanismes ont été proposés dans cette revue [196] afin d’expliquer l’entrée du virus au niveau des muqueuses (Figure 10) :
_ la présence de microlésions des muqueuses (présentes dans plus de 60% des cas) favorise l’entrée du virus,
_ la pénétration du virus dans l’organisme par transcytose de certaines cellules épithéliales des muqueuses,
_ l’entrée du virus directement capté par les prolongements à l’extérieur des cellules dendritiques,
_ le virus passerait entre les cellules épithéliales et infecterait les lymphocytes T CD4+ de la muqueuse.
Dès que le VIH pénètre dans l’organisme hôte, le virus commence à infecter de nombreuses cellules et va se disséminer dans tout l’organisme.
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Figure 10 Schéma de la pénétration du VIH dans les muqueuses et de sa dissémination dans l’organisme (d’après[196])
3.2.
La primo-infection
Lors de la primo-infection, le virus est à tropisme CCR5 et infecte les cellules cibles qui vont exprimer le récepteur CD4 et le corécepteur CCR5 et qui notamment dans les muqueuses sont essentiellement les lymphocytes T CD4+, monocytes, macrophages et les cellules dendritiques. Après infection de ces cellules, il commence à se répliquer. L’une des hypothèses permettant d’expliquer la rapide dissémination du VIH dans l’organisme est la très grande diffusion du virus par les cellules dendritiques. Les DC captent des antigènes viraux et vont migrer vers l’organe lymphoïde le plus proche pour le présenter aux différentes cellules
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de l’immunité [197]. Des études in vitro ont permis de montrer que le VIH profite de cette migration pour s’accrocher aux cellules dendritiques via la fixation de la protéine gp120 du VIH sur des lectines de type C comme le DC-SIGN [198–200]. Le virus va par la suite être internalisé dans des vacuoles en attendant la maturation et la migration des cellules dendritiques vers l’organe lymphoïde secondaire. Le VIH va ensuite pouvoir infecter de nouvelles cellules cibles dans les tissus lymphoïdes [196,198,199,201,202]. De plus, on peut constater que les LT CD4+ mémoires ainsi que les cellules activées sont les principales cibles du virus. En effet, une perte rapide et dramatique de ces cellules dès les premiers jours de l'infection par le VIH est visible (courbe bleue sur la Figure 9). L’infection de LT CD4+ mémoires et naïfs est l’une des causes de la persistance du virus dans l’organisme pendant des années. En effet, dans ces cellules, il se retrouve à un état latent sans production d’antigène viral et représente un réservoir latent de virus [203]. On note en outre que cette perte rapide de ces cellules a essentiellement lieu au niveau du tractus gastrointestinal ou GALT (gut associated lymphoïd tissue) qui est un lieu riche en LT CD4+ activés ou mémoires exprimant CCR5 [204]. Cette diminution de cellules immunitaires va fragiliser la barrière intestinale et est responsable d’une entrée massive de bactéries dans l’organisme qui favorise l’activation du système immunitaire [205–207].
Le virus va ainsi se multiplier de façon exponentielle et va se disséminer dans l’organisme entier. La charge virale augmente de façon importante quelques jours après la contamination. Le pic de réplication virale apparait 2 à 4 semaines après la transmission du virus (courbe rouge sur la Figure 9) et le taux de virus dans le sang peut excéder 107 copies d'ARN viral/ml de plasma.
Les réponses immunitaires humorale et cellulaire spécifiques anti-VIH sont activées et permettent de réduire la charge virale. Les anticorps et les LT CD8+ cytotoxiques anti-VIH sont générés au bout de quelques semaines et corrèlent avec l’élimination d’une grande partie des cellules infectées et à la diminution de la charge virale. Les lymphocytes T CD8+ jouent un rôle prépondérant puisqu’ils permettent à la fois la lyse des cellules infectées, la production de cytokines envers l’immunité innée et la production des CAF (facteurs antiviraux des cellules T CD8+) qui ont des effets anti-VIH. Toutes ces réponses permettent de diminuer la charge virale. Cependant, le système immunitaire ne parvient pas à éliminer complètement l’infection due à de nombreux mécanismes d’échappement mis en place par le virus et un niveau stable de charge virale s’établit que l’on nomme « viral set point ».
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3.3.
La phase asymptomatique
Durant cette période, un équilibre apparent s’établit entre le virus et le système immunitaire et s’étend généralement de huit à dix ans. L’élimination virale par le système immunitaire est compensée par la forte réplication virale. Deux types de virus sont retrouvés principalement chez l’hôte : des virus infectant les cellules exprimant le récepteur CD4+ et le corécepteur CCR5 et des virus capable d’infecter des cellules exprimant le récepteur CD4+ et le corécepteur CXCR4 [208].
Les réponses dirigées contre les différentes protéines du virus sont observées mais ne suffisent pas à la fois quantitativement mais aussi qualitativement. Le taux de LT CD4+ va alors lentement diminuer jusqu’à être inférieur à 200 cellules par millilitre, seuil généralement associé au développement des premiers symptômes liés à une immunodépression.
3.4.
Le stade SIDA
Le stade SIDA est caractérisé par une diminution du nombre de cellules T CD4+ (inférieure à 200 cellules/µl) qui est associée à une augmentation importante de la charge virale. Il y a alors une forte immunodéficience et des maladies opportunistes et des cancers apparaissent. Certaines des pathologies peuvent être traitées par l’utilisation des antibiotiques et des antifongiques mais la forte fréquence de ces maladies finit par être fatale et la survie moyenne au stade SIDA est de 2 à 3 ans.