Hypothèses du contrôle de l’infection par le VIH chez les HIC

La principale caractéristique qui distingue les HIC des patients progresseurs est le contrôle de la réplication virale in vivo. La recherche et la découverte des mécanismes précis mis en jeu pourraient apporter des informations importantes dans le but de développer des thérapies à la fois curatives et préventives contre le VIH. Plusieurs facteurs ont été découverts jouant un rôle dans le contrôle de la réplication virale chez ces patients (Figure 13) :

_ le virus lui-même,

_ l’importance des facteurs génétiques et des facteurs de restriction, _ le rôle de l’immunité innée,

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Figure 13 Schéma représentant les différentes causes possibles du contrôle de l’infection par le VIH-1 chez les VIHcontrôleurs (d’après [288]).

5.2.2.1. Les variabilités génétiques du virus

Les premières études ont émis l’hypothèse d’un contrôle de l’infection chez les HIC par une infection avec des souches de virus non fonctionnels. En effet, des souches virales avec d’importantes délétions génétiques particulièrement dans le gène nef ont été retrouvées chez certains patients contrôlant l’infection [289–291]. Cependant, de récentes études ont permis de montrer que la plupart de ces patients HIC ont été infectés par des souches virales compétentes à la fois au niveau de l’infectiosité et au niveau de la réplication virale [292– 296]. De plus, les virus atténués retrouvés chez certains HIC sont probablement la conséquence d’une pression de sélection exercée par les LT CD8+ cytotoxiques plutôt qu’une cause de la faible charge virale chez ces patients [297].

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5.2.2.2. Les facteurs génétiques et de restriction de l’hôte

De nombreuses études ont analysé les facteurs génétiques et des facteurs de restriction de l’hôte qui permettent d’expliquer le statut de HIC. Les polymorphismes sur le gène du récepteur CCR5 en particulier la mutation delta 32 rendent les patients résistants à l’infection par le VIH et sont également associés à une progression plus lente [298–300]. Cependant, seule une faible proportion de HIC présente ces polymorphismes [301] ; ils ne permettent donc pas d’expliquer le contrôle de la réplication virale chez tous les HIC. En outre, des études dans des cohortes de HIC aux Etats-Unis et en France ont montré que les LT CD4+ sont moins susceptibles à l’infection par le VIH [302,303]. La protéine p21 est une protéine inhibitrice de kinase dépendante de cycline et l’élongation transcriptionnelle du VIH nécessite l’activité des kinases. Deux études contradictoires ont analysé l’implication de cette protéine sur l’inhibition de la réplication virale [302,303]. L’une montre que l’inhibition de la réplication virale est associée à une uprégulation de la protéine p21 et l’autre a montré que cette protéine n’est pas la cause de cette inhibition et que d’autres facteurs de restriction doivent être impliqués comme APOBEC.

5.2.2.3. La réponse immunitaire innée

Les cellules de l’immunité innée ont été peu étudiées auparavant dans le contrôle de la réplication virale chez les HIC. Deux types de cellules ont récemment été mis en évidence dans ce rôle : les cellules dendritiques et les cellules tueuses naturelles (NK). Les cellules dendritiques myeloïdes des HIC présentent des propriétés présentatrices antigéniques supérieures à celles d’autres patients [304]. Les cellules dendritiques plasmacytoïdes sont capables d’exercer une activité antivirale induite par la production d’IFN-α et la quantité de ces cellules est supérieure chez les HIC par rapport aux patients progresseurs [305]. De plus, les DC plasmacytoïdes ont une fréquence et des propriétés fonctionnelles similaires aux cellules des donneurs sains et ceci confirme que chez les HIC, les DC plasmacytoïdes conservent leurs propriétés malgré l’infection par le VIH.

Concernant les cellules NK, elles jouent un rôle primordial dans la lutte antivirale à travers une activité cytotoxique. Ces cellules peuvent différencier les cellules saines des cellules étrangères ou anormales grâce à la reconnaissance de l’expression constitutive des CMH de classe I sur les cellules saines [306,307]. L’expression du CMH de classe I envoie un signal

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inhibiteur sur les cellules NK en se fixant sur son récepteur à ITIM (Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibition Motif) ou ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif) et l’absence d’expression de CMH de classe I à la surface des cellules va induire la lyse de ces cellules par les cellules NK. Cependant, la régulation des cellules NK se fait à travers un ensemble de signaux activateurs et inhibiteurs [306] et ces cellules sont capables de lyser une cellule exprimant le CMH de classe I si les signaux activateurs sont plus nombreux et prédominent sur les signaux inhibiteurs [306]. Chez l’homme, il existe deux grandes familles de récepteurs qui reconnaissent les CMH de classe I : les récepteurs d’immunoglobuline killer (KIR) et les récepteutrs hétérodimères CD94/NKG2A. Les récepteurs d’immunoglobuline killer (KIR) jouent un rôle primordial dans la régulation de l’activation des cellules NK et chaque cellule exprime entre deux et six KIR. Il a été démontré que la fréquence de certains allèles du gène KIR et du gène du CMH de classe I était augmentée chez les patients qui progressaient plus lentement vers le stade SIDA (Voir partie 5.2.3.1).

5.2.2.4. La réponse immunitaire adaptative

Les réponses immunitaires adaptatives ont été depuis longtemps étudiées afin de déterminer le corrélat permettant de définir les réponses nécessaires au contrôle de l’infection par le VIH. De fortes réponses efficaces T CD4+ et CD8+ sont généralement retrouvées chez les HIC. Bien que les réponses quantitatives des LT CD8+ mesurées en ELISpot ne diffèrent pas entre les patients HIC et les patients non contrôleurs, d’un point de vue qualitatif, les réponses présentent de grandes différences qui seront exposées dans les paragraphes suivants.