Caractérisation des réponses T CD8 + spécifiques du VIH chez les HIC

chez les HIC

Les lymphocytes T CD8+ spécifiques du VIH chez les HIC jouent donc un rôle important dans l’activité inhibitrice. La caractérisation de ces cellules a donc été entreprise afin de voir les paramètres liés à cette capacité d’inhibition de la réplication virale.

· Réponse Quantitative

L’une des premières hypothèses était que les réponses quantitatives des LT CD8+ des HIC étaient supérieures à celles des patients virémiques. Cependant, en mesurant l’intensité de la réponse des LT CD8+ spécifiques du VIH par des tests de mesure de la production d’Interféron γ en ELISpot, aucune différence n’a été constatée [314]. Il apparait donc évident que les réponses T CD8+ spécifiques du VIH en terme quantitatif ne suffisent pas à expliquer les différences de contrôle viral entre ces deux groupes. Il est intéressant de noter que chez les patients virémiques et HAART, la charge virale pourrait expliquer l’intensité des réponses T CD8+, chez les patients HIC, la faible charge virale ne suffit pas à expliquer cette forte réponse T CD8+ [313]. L’origine de cette forte réponse T CD8+ chez les HIC est encore sujet à débat mais il semble que chez les patients qui possèdent les HLA de classe I dits protecteurs, la plus forte charge virale permet de maintenir une stimulation des lymphocytes T CD8+ spécifiques du VIH et une plus forte fréquence de cellules spécifiques [340].

Les études ont démontré que les réponses des LT CD8+ diffèrent par contre en terme qualitatif. En effet, ces études mettent en évidence l’importance de la qualité des réponses des LT CD8+ spécifiques et que ces réponses permettent de distinguer les HIC des patients progresseurs.

· Réponse qualitative

L’épuisement et la plus grande sénescence des LT CD8+ caractéristiques des patients progresseurs du VIH ne sont pas retrouvées chez les HIC [341]. De plus, les LT CD8+ spécifiques du VIH présentent des caractéristiques fonctionnelles supérieures aux cellules des patients virémiques et sous traitement HAART. En effet, les HIC ont une fréquence plus importance de LT CD8+ spécifiques du VIH qui peuvent dégranuler et induire une réponse cytotoxique ou induire l’apoptose des cellules cibles, produire de nombreuses cytokines et

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chemokines en plus des caractéristiques prolifératives supérieures après stimulation avec des peptides du VIH [311,315,342,343].

o L’activité cytotoxique

De nombreuses études ont montré que les LT CD8+ spécifiques des HIC ont une capacité cytotoxique supérieure avec une production supérieure de perforine et de granzyme B suite à une stimulation peptidique [312,343] mais également une capacité supérieure d’inhiber la réplication virale des LT CD4+ autologues. Cette capacité d’inhiber la réplication virale a été montrée être fortement corrélée avec la forte capacité cytotoxique des cellules [312,314]. De plus, chez les patients virémiques, on note une perte des fonctions effectrices pendant la phase chronique et cette perte est associée au déclin de l’expression de T-bet. Les patients HIC expriment un plus fort niveau de T-bet qui est associé à cette plus forte expression de molécules cytotoxiques comme la perforine et le granzyme B [344]. Dans des modèles murins, Paley et al. démontrent de même que la plus forte expression d’Eomes est associée à une plus forte expression de granzyme B [130].

o Capacité proliférative

La capacité proliférative des LT CD8+ est plus importante chez les HIC comparée aux cellules des autres groupes de patients infectés par le VIH. De plus, cette forte prolifération des cellules est associée avec un haut niveau de granules cytotoxiques et donc une forte capacité cytotoxique qui est seulement observée chez les HIC [311]. En outre, l’IL-2 est une cytokine importante dans la prolifération des cellules et on retrouve une fréquence plus importante de cellules sécrétant de l’IL-2 suite à une stimulation peptidique chez les HIC comparé aux autres patients [301,321,345].

o La polyfonctionnalité

La capacité d’avoir plusieurs fonctions simultanément que l’on appelle polyfonctionnalité semblent être un facteur clé des HIC. La polyfonctionnalité a été mesurée en tenant compte de la capacité des LT CD8+ à produire plusieurs cytokines (IFN-γ, MIP1β, IL-2, TNF-α) et la capacité d’exocytose (CD107a) en même temps après stimulation par un peptide du VIH [346]. Cette polyfonctionnalité semble être liée à un phénotype des LT CD8+ plus immature, comme celui des cellules mémoires centrales [347]. En comparant la polyfonctionnalité des cellules entre les différents groupes de patients infectés par le VIH, on remarque qu’il s’agit d’une caractéristique qui différencie les HIC et les patients progresseurs.

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o L’avidité accrue

L’affinité du TCR pour son peptide se situe au niveau moléculaire et correspond à la force de la liaison du TCR avec le complexe CMH-peptide. L’avidité se situe au niveau cellulaire et correspond à la force des interactions entre les différents TCR et les complexe CMH-peptide. L’avidité fonctionnelle [348] peut être mesurée par la production d’IFN-γ après stimulation des cellules par différentes concentrations de peptide. Elle est définie comme la concentration nécessaire pour induire 50% de la réponse maximale. Une faible avidité se caractérise par une concentration d’antigène élevée nécessaire pour induire 50% de la réponse maximale. En comparant les avidités fonctionnelles entre les différents patients infectés par le VIH, il a été démontré que les HIC possèdent une plus forte avidité fonctionnelle que les patients virémiques [349–351]. Cette plus forte avidité fonctionnelle est fortement associée à cette plus forte représentation des HLA-B*27 et HLA-B*57. En effet, l’avidité des réponses restreintes par ces HLA est plus forte que l’avidité des réponses restreintes par les autres HLA. Il en est de même au niveau clonal ; au sein d’un patient porteur du HLA-B*27, l’avidité des réponses restreintes par ce HLA est supérieure aux autres réponses restreintes par les autres HLA du même patient [350]. De plus, la plus forte avidité fonctionnelle a été corrélée à une plus faible charge virale en ADN et suggère que cette caractéristique joue un rôle important dans le contrôle du virus [352]. Cependant, tous les patients HIC ne possèdent pas un HLA de classe I avec une forte avidité et la fréquence de cellules positives pour la perforine ne diffère pas significativement entre les patients avec un HLA protecteur et les autres patients.