Préparation des pyrazoles N-arylés par la procédure développée

Nous nous sommes concentrés dans un premier temps sur la synthèse de pyrazoles N-arylés et les résultats obtenus sont compilés dans le schéma 53. Nous avons voulu voir l’influence des substituants placés sur l’aryle additionné sur les rendements des pyrazoles. Aussi, nous avons choisi de concentrer nos résultats avec une dicétone-test, celle-ci pouvant être représentative des résultats possibles avec d’autres substrats. Les rendements donnés sont calculés pour deux étapes.

Schéma 53.

La méthode, que nous avons développée pour la synthèse de pyrazoles N-arylés, nous a permis d’obtenir de très bons résultats avec des cycles aromatiques variés. En effet, des substituants, avec différentes propriétés électroniques, sont tolérés à diverses positions sur le cycle aromatique, avec succès, dans de très bons rendements. Ces bons rendements montrent que l’addition nucléophile sur la diazirine ainsi que

la synthèse des pyrazoles ne sont que peut affecter par les variations de groupement sur l’aryle. De plus, l’adamantanone a été récupérée dans tous les cas, avec des rendements entre 80 et 100%.

Dans le cas de l’utilisation du phényllithium comme nucléophile, le rendement obtenu pour la formation du pyrazole 1.110a est de 95% (pour deux étapes), comme dans le cas de l’utilisation de la diaziridine intermédiaire pure. Cela confirme que l’addition nucléophile du phényllithium est quantitative et que le rendement obtenu de 70% lors de l’isolation de la diaziridine substituée par le phényle est dû à une dégradation lors de la purification. Par contre, lors de l’utilisation du bromure de phénylmagnésium, le rendement de formation du pyrazole obtenu était plus bas que celui obtenu lors de l’utilisation de l’hydrazone pure (67% vs. 93%). Ceci est principalement dû au fait que la purification était moins aisée à effectuer dans ce cas-là, des sous-produits de réactions se formant lors de la réaction de formation du pyrazole. Pour cette raison, les nucléophiles de type aryllithium ont été par la suite privilégiés pour la synthèse des pyrazoles N-arylés. Ces nucléophiles organométalliques ont été obtenus soit par échange halogène-métal, soit par ortho-lithiation.

Certains nucléophiles se sont démarqués. Ainsi, durant la synthèse de la molécule 1.110h, avec un groupement méthoxy en position 2 du cycle aromatique, l’addition nucléophile ne s’est pas effectuée dans l’éther, mais dans les hexanes, la réaction ne fonctionnant pas dans le solvant utilisé normalement. La température de l’échange halogène-lithium a, elle aussi, été modifiée, passant de -30 °C à température ambiante. Par la suite, un précipité blanc s’est formé au bout de quelques instants, suivi de l’addition de la diazirine I.139 dissoute dans les hexanes, à température ambiante ici aussi. De plus, le composé obtenu après addition nucléophile n’est pas la diaziridine substituée, comme pour les autres additions, mais l’hydrazone correspondante 1.112 (schéma 54). Ceci pourrait être dû à la présence du groupement méthoxy en ortho sur la portion aryle, pouvant facilement complexer le lithium de l’intermédiaire métallique, rendant ainsi l’azote métallé plus apte à effectuer l’isomérisation.

De même, dans le cas de l’isolation du composé 1.110d, avec un atome de brome en position 4, la molécule attendue n’était pas séparable de l’adamantanone, générée lors de formation du pyrazole, par des méthodes de chromatographie sur gel de silice classiques. Pour isoler la molécule, nous avons donc utilisé une solution d’acide chlorhydrique sec, dans l’éther, afin de faire précipiter le pyrazole souhaité. Ceci a été fait avec succès, avec un rendement de 86% pour deux étapes, la molécule étant protonée, sous forme de sel avec un ion chlorure (schéma 55).

Schéma 55.

Une autre addition d’aryllithium a été tentée, sans permettre une isolation de la diaziridine souhaitée. Ainsi, en utilisant le 2-fluoroiodobenzène 1.115, aucune addition nucléophile ne s’est faite, après ajouts successifs de n-BuLi puis de la diazirine. En effet, l’échange iode-lithium, qui s’effectue par ajout de n- BuLi sur le composé aromatique, peut aussi provoquer le départ de l’ion fluorure, formant le benzyne (1.117), qui se dégradera rapidement (schéma 56).

Schéma 56.

Dans un autre cas, lors de l’utilisation de l’aryllithium substitué en para par un groupement méthoxy 1.118, l’addition nucléophile s’est effectuée sans problème, la diaziridine 1.119 obtenue ayant pu être caractérisée. Cependant, la formation du pyrazole 1.120 n’est pas observée lors du transfert d’hydrazine (schéma 57). En effet, les hydrazines arylées substituées en para par un groupement méthoxy sont connues pour être enclines à des clivages de lien N-N, limitant ainsi la formation du pyrazole 1.120.218

Schéma 57.

Dans d’autres cas, l’addition nucléophile ainsi que la formation du pyrazole avec l’acétylacétone (1.109) se sont faites avec succès, mais un problème de purification a rendu certains produits impossibles à isoler. En effet, dans les cas où les aromatiques sont substitués par un trifluorométhyle en position 3 (schéma 58a) ou deux méthyles en positions 2 et 5 (schéma 58b), les produits n’ont pas pu être séparés de l’adamantanone formée lors de la réaction. Les rapports frontaux des molécules, indépendamment des solvants utilisés pour l’élution, ne permettaient pas d’effectuer une isolation des pyrazoles, l’adamantanone ne révélant pas à la lumière ultra-violette et difficilement avec des révélateurs chimiques, et ayant une tendance à trainer sur gel de silice. Après le succès de la précipitation du produit 1.110d, l’ajout d’acide chlorhydrique sec a été tenté pour séparer les produits, sans succès.

Schéma 58.

Cependant, dans le cas du pyrazole N-arylé avec un groupement trifluorométhyle 1.123, après purification sur gel de silice, un mélange contenant exclusivement le pyrazole souhaité avec l’adamantanone a pu être

obtenu, permettant le calcul d’un rendement par spectroscopie RMN 1_{H. Ainsi, le produit a été obtenu} avec un rendement de 80% sur deux étapes sous forme de mélange avec l’adamantanone. Par contre, dans le cas du pyrazole avec l’aryle portant deux méthyles 1.126, aucun rendement RMN 1_{H n’a pu être obtenu,} même après purification du produit brut.

Nous avons voulu tester l’applicabilité de notre méthodologie avec une autre 1,3-dicétone. L’acétylacétone a pu être changée pour la 1,3-diphénylpropane-1,3-dione 1.129 avec succès dans le cas de la molécule 1.110j, fournissant un rendement de 73% pour deux étapes (schéma 59a). D’autres essais ont été tentés pour obtenir des pyrazoles avec cette 1,3-dicétone, mais des problèmes de purification ne nous ont pas permis de les isoler une fois formés. Ainsi, les pyrazoles avec un phényle ou un 4-tolyle sur l’azote ont été synthétisés sans purification possible, le pyrazole étant obtenu dans deux fractions, l’une contenant aussi de la 1,3-dicétone n’ayant pas réagie, l’autre contenant, en plus du pyrazole, l’adamantanone formée lors de la réaction (schéma 59b). Des essais de précipitation par l’ajout d’un acide sec se ne sont pas montrés concluants. Devant ces difficultés de purification, malgré les nombreuses tentatives essayées, nous avons décidé de ne pas plus étendre notre recherche avec cette 1,3-dicétone dans le cas des pyrazoles N-arylés.