Méthodes de synthèse des indoles non protégés

Les indoles sont une classe de molécules très importante. En effet, ils sont présents dans le corps sous forme d’acide aminé avec le tryptophane (1.53), de neurotransmetteurs (ex. : sérotonine, 1.54) ou comme hormone (ex. : mélatonine, 1.55).

Figure 5. Exemples d’indoles présents dans le corps

De ce fait, de nombreux médicaments ont été développés avec comme structure centrale le cycle indolique. Il en existe maintenant pour des traitements contre le cancer, la migraine ou l’hypertension, entre autres. Pour ces raisons, différentes approches pour leurs synthèses ont été développées. Plusieurs d’entre elles vont être maintenant présentées. Une multitude d’autres méthodes existent, sans être abordées dans les pages qui suivent.188-191

La première synthèse d’indoles décrite et la plus courante est la formation d’indoles de Fischer.192 _Le mécanisme consiste en la condensation d’un composé carbonylé I.74 avec une hydrazine arylée I.40 pour former l’hydrazone correspondante 1.57. La molécule va ensuite subir une tautomérie pour former l’ènehydrazine 1.58. Celle-ci va pouvoir effectuer un réarrangement sigmatropique [3,3] pour donner le composé 1.59. Celui-ci va subir une tautomérie pour mener au composé 1.60 qui effectuera ensuite une cyclisation par attaque nucléophile de l’amine aromatique sur l’imine. Il s’ensuit un départ d’ammoniac

et une tautomérie pour former l’indole correspondant 1.63 (schéma 40). Le principal inconvénient de cette méthode est la non-disponibilité d’une multitude d’hydrazines aromatiques.

Schéma 40.

Pour répondre à cette limitation, de nombreuses variations de cette méthode ont été développées. Le groupe du Professeur Buchwald a mis au point une synthèse d’hydrazones arylées (I.34) à partir de l’hydrazone non-substituée I.33 par catalyse organométallique au palladium.24 _{Les hydrazones arylées} sont ensuite utilisées pour former les indoles 1.64 en présence d’un composé carbonylé énolisable en milieu acide, en passant tout d’abord par un transfert d’hydrazine (schéma 41).

Schéma 41.

Plus récemment, le groupe du Professeur Moody a développé une méthodologie permettant la synthèse d’hydrazines protégées par addition nucléophile sur le di-tert-butyl azodicarboxylate (I.47a).193 _L’indole

1.64 est ensuite fabriqué par ajout d’un composé carbonylé I.74, en milieu acide, en passant tout d’abord par la déprotection de l’hydrazine formée juste avant (schéma 42).

Schéma 42.

Schéma 43.

Une autre méthode utilisée pour la synthèse d’indoles est la méthode de Bartoli.194 _{Celle-ci utilise le} nitrobenzène 1.65 comme produit de départ, avec au moins trois équivalents de bromure de vinylmagnésium (schéma 43). Le bromure de vinylmagnésium 1.66 va tout d’abord réagir avec le groupement nitro pour donner l’intermédiaire 1.67. Suite à un réarrangement, celui-ci va former le composé nitroso 1.68 qui va pouvoir réagir à son tour avec un deuxième équivalent bromure de vinylmagnésium pour donner la molécule 1.69. Ensuite, un réarrangement électrocyclique [3,3] se

produit. Il y a ensuite cyclisation, puis enfin aromatisation. Il est nécessaire que le nitrobenzène soit substitué en ortho sinon le réactif de Grignard attaque l’azote plutôt que l’oxygène.195

La synthèse de Bischler permet également la synthèse d’indoles, cette fois-ci par réaction entre une aniline (1.73) et une -halocétone (1.74).196,197 _{L’aniline va tout d’abord substituer l’halogène pour former le} composé 1.75. Celui-ci va ensuite se cycliser pour fournir l’indole 1.63 après déshydratation. Si un excès d’aniline est présent dans le milieu, il peut se produire une isomérisation avant la cyclisation, causant un mélange d’isomères (schéma 44). Plusieurs variantes de cette synthèse ont été développées.198,199

Schéma 44.

La synthèse de Nenitzescu permet la synthèse de 5-hydroxyindoles 1.84 à partir d’énamines 1.81 et de quinones 1.80.200 _{La quinone va tout d’abord subir une addition nucléophile 1,4 par l’énamine, puis la} cyclisation s’effectuera pour donner l’indole, après déshydratation (schéma 45).201 _{Si un groupement} électro-attracteur est placé sur la quinone (R4_{), l’attaque nucléophile s’effectuera sur le carbone adjacent} à celui portant le groupement. La réaction ne permet pas d’obtenir l’indole avec de bons rendements, mais la facilité d’obtention des produits de départ la rend séduisante. De plus, de nombreux indoles fabriqués industriellement présentent le motif 5-hydroxyindole, tel que la sérotonine (1.54). Pour cela, une méthode, dérivée de cette synthèse, a été développée sur support solide.202

Schéma 45.

La méthode de Hemetsberger consiste en la décomposition thermique d’azotures -styriles 1.87 pour former des indoles.203 _{Ces derniers peuvent être obtenus par la condensation d’un aldéhyde aromatique} 1.85 avec un ester -azoture 1.86. L’azoture -styryle va ainsi se décomposer sous l’effet de la chaleur pour donner l’azirine 2H 1.88 correspondant. Cette décomposition n’est pas prouvée, mais la réaction peut se faire à partir de l’azirine isolée. Celui-ci est en équilibre avec le nitrène vinylique 1.89 qui va effectuer une électrocyclisation pour former l’indole 1.90 (schéma 46).204 _{Cette synthèse est cependant} peu utilisée du fait de l’instabilité et les faibles rendements lors de synthèse des composés 1.87.

Schéma 46.

Enfin, la dernière méthode de synthèse présentée est celle de Gassman.205 _{Celle-ci se déroule en trois} étapes, à partir de l’amine arylée 1.91. Cette dernière réagira tout d’abord avec l’hypochlorite de tert- butyle pour former la chloramine correspondante 1.92. Ensuite, une cétone -thioéther 1.93 est ajoutée pour obtenir l’ion sulfonium 1.94. Enfin, par ajout d’une base, il y aura création d’un ylure de sulfonium 1.95, qui pourra subir un réarrangement sigmatropique [3,2], puis une condensation cyclisante (schéma 47). Le groupement thiométhyle peut ensuite être retiré par utilisation du nickel de Raney.

Schéma 47.

Ainsi, comme dans le cas des pyrazoles, la synthèse d’indoles peut passer par différentes réactions. Cependant, la méthode la plus simple, la synthèse de Fischer, présente le problème de la disponibilité des hydrazines commerciales. Notre méthodologie de synthèse d’hydrazines permettrait de pallier à ce problème, par la synthèse simple des hydrazines et un possible transfert direct d’hydrazine pour obtenir les indoles.