Hydrolyses des hydrazones N,N-disubstituées

Afin de trouver les conditions d’hydrolyse optimales des hydrazones, nous avons décidé d’utiliser le produit 2.98 comme produit test. Dans un premier temps, ce produit a été utilisé pur, afin d’éviter la contamination par des produits secondaires provenant de la réaction de formation de l’hydrazone. Nous avons testé plusieurs conditions mais la plupart ne donnait qu’une conversion faible avec un mélange d’hydrazide, d’hydrazone et d’adamantanone ou menait à la dégradation du produit de départ. Nous avons donc tenté les conditions utilisées lors de l’hydrolyse des diaziridines N,N’-disubstituées. Ainsi, nous avons réussi à obtenir le produit souhaité dans un rendement de 74%. Cependant, la réaction n’avait pas été complète, de l’hydrazone 2.98 étant obtenue dans une autre fraction. Nous avons essayé d’augmenter le temps de réaction et/ou la température, cependant nous n’avons pas pu surpasser ce dernier résultat. Nous avons ensuite utilisé les mêmes conditions pour l’hydrazone 2.129 pour obtenir l’hydrazide 2.131b souhaité avec un rendement de 48%.

Nous avons ensuite décidé d’effectuer la synthèse monotope des hydrazides, avec addition nucléophile sur la diazirine, addition d’un électrophile puis hydrolyse dans les conditions développées. Ainsi, nous avons pu avoir des hydrolyses complètes et les hydrazides 2.131a et 2.131b ont été obtenus avec de meilleur rendement que lors de la synthèse en deux étapes, une dégradation lors de la purification des intermédiaires hydrazones étant évitée (équation 41).

Dans le cas de l’hydrazone 2.128a, les conditions ont dû être légèrement changées puisqu’en chauffant la solution, une débenzoylation s’effectuait. En effet, dans la littérature, un groupement benzyle peut être retiré d’une amine ou d’une hydrazine par réaction dans de l’acide chlorhydrique dilué à reflux.262,263 Nous avons donc décidé d’hydrolyser la molécule à température ambiante pendant 16 heures. Ainsi, nous avons obtenu l’hydrazide 2.132 dans un rendement de 73%. L’hydrazone était encore présente dans le milieu mais augmenter le temps de réaction menait à la débenzoylation de l’hydrazide souhaité.

Dans le cas de l’hydrazide 2.130, l’hydrazone intermédiaire n’étant pas stable lors de la purification, nous avons tout de suite effectué la synthèse monotope. Ainsi, nous avons pu obtenir les produits 2.132 et 2.130 par cette méthode dans des rendements respectifs de 54% et 96% (équation 43). Dans le premier cas, la baisse de rendement observée par rapport à la synthèse en deux étapes peut être expliquée par la

probable débenzoylation du produit attendu, tandis que le très bon résultat du deuxième est probablement un effet du fort encombrement stérique présent sur l’hydrazide, expliquant aussi la durée d’hydrolyse plus basse.

Enfin, dans le cas des hydrazones 2.118a, 2.128b ou 2.97, peu importe les conditions utilisées, les produits attendus n’étaient pas obtenus avec plus de 25% de conversion, ne permettant pas d’obtenir les hydrazides voulus, de par la complexité des mélanges bruts. Ceci est probablement dû à la trop forte stabilité des hydrazones. Certaines de ces hydrazones seront cependant utilisées dans le chapitre 3.

L’hydrolyse du composé 2.119, avec un groupement phényle et benzyle, n’a pas été étudiée, mais le composé est utilisé plus tard, dans le chapitre 3.

2.6. Conclusion

Le but de la recherche présentée dans ce chapitre était d’étudier l’addition électrophile faite à la suite de l’addition nucléophile sur la diazirine I.139. Nous pensions être capable d’obtenir des hydrazines N,N- disubstituées et N,N’-disubstituées en fonction des composés utilisés lors de l’addition nucléophile via les hydrazones N,N-disubstituées et les diaziridines N,N’-disubstituées. Cependant, après plusieurs essais, nous nous sommes aperçus que, peu importe les conditions, seules les hydrazones N,N-disubstituées

étaient obtenues. Ainsi, il semblerait que l’ajout d’un électrophile dans le milieu active l’isomérisation entre les formes diaziridine et hydrazone. Plusieurs hypothèses peuvent être avancées pour expliquer ce réarrangement, mais plus de tests seraient nécessaires pour les valider.

Nous avons donc dû revoir notre stratégie vis-à-vis de la synthèse des hydrazines N,N’-disubstituées. En nous basant sur des réactions tirées de la littérature, nous avons été capables de synthétiser, à partir de diaziridines N-substituées pures, plusieurs hydrazides avec des rendements situés entre 46% et 83%. Cette synthèse se limite cependant aux hydrazines faites à partir d’un nucléophile alkyle et des groupements de type benzoyle ou formiate d’alkyle comme électrophile. Les conditions seraient à modifier afin d’augmenter l’étendue des composés que nous pourrions obtenir par cette méthodologie.

Après avoir réussi à effectuer la synthèse des hydrazines N,N’-disubstituées, malgré les réarrangements inattendus observés, nous avons repris la synthèse des hydrazines N,N-disubstituées. Pour cela, nous avons effectué la synthèse de plusieurs hydrazones, puis nous en avons tenté l’hydrolyse. Les conditions d’hydrolyse se sont avérées dépendantes des substrats. Cependant, plusieurs hydrazides ont pu être obtenus avec des rendements se situant entre 48% et 96%. Une version en une étape, comprenant l’addition nucléophile sur la diazirine, l’addition électrophile et l’hydrolyse, a été développée. Dans la plupart des cas, cette version en une étape nous a permis d’observer une augmentation du rendement pour la synthèse d’hydrazides N,N-disubstituées. Cependant, certains substrats pourraient être étudiés par la suite afin d’évaluer l’étendue des substrats atteignables avec cette méthodologie, avec l’utilisation d’iodure de méthyle comme électrophile par exemple. Aussi, d’autres conditions d’hydrolyse seraient à tester pour tenter d’isoler les hydrazines non obtenues par les conditions classiques. Finalement, par ces différents exemples, nous avons donc pu prouver que notre méthodologie permettait bien la synthèse d’hydrazines N,N- et N,N’-disubstituées.

CHAPITRE 3 : UTILISATION DES HYDRAZINES OU HYDRAZONES DISUBSTITUÉES POUR LA FORMATION DE COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES

3.1. Introduction

Dans l’introduction de ce troisième chapitre, nous verrons les différentes méthodes de synthèse des pyrazolidines, des pyrroles et des indoles N-substitués, hétérocycles dont il sera question par la suite. Tous ces hétérocycles sont des composés présentant potentiellement des activités biologiques, rendant leurs synthèses séduisantes. Dans un premier temps, nous nous concentrerons sur la synthèse des pyrazolidines.