Poids de naissance et autres paramètres de santé de l’enfant

Le petit poids de naissance (PPN), défini par un poids à la naissance inférieur à 2 500 g, comme pour la prématurité est un déterminant important de la santé périnatal et du développement cognitif et moteur de l'enfant. Un petit poids à la naissance peut être le fait d'une naissance prématurée, ou d'un retard de croissance intra-utérin (RCIU) ou du fait de ces 2 causes. Certains enfants peuvent également naitre à terme avec un PPN sans RCIU (EuroPeristat 2017).

En Europe, le PPN concernait entre 3,4% (Islande) et 9,8% (Chypre) des naissances vivantes en 2010 avec une médiane de 6,5%. Ce taux est plus faible pour les pays du nord de l’Europe, ces derniers présentant également des taux de naissances prématurées plus faibles. Globalement, le taux de PPN est constant depuis 2004, avec une diminution observée dans certains pays : France, Ecosse, Angleterre et Pays de Galles, Malte et Pologne.

97 En France, en 2016, 8,3% des naissances étaient concernées par un poids de naissance inférieur à 2 500g et 7,5 % parmi les naissances vivantes. Parmi ces dernières, 1,1% étaient inférieurs à 1 500g (très faible poids de naissance). Le pourcentage d’enfants pesant moins de 2 500 g à la naissance était de 30,7% pour les naissances à 36 SA et 65,4% pour les naissances à 34 et 35 SA. Ce taux est également plus élevé pour les grossesses gémellaires (Blondel et al. 2017). Le RCIU est un facteur de risque de mortinaissance et de perturbations du développement à l'âge adulte. Le poids de naissance pour l'âge gestationnel peut être un indicateur permettant de détecter le RCIU. Le petit poids de naissance pour l’âge gestationnel (PPAG), défini par un

poids inférieur au 10ème_{percentile de la distribution du poids en fonction de l’âge gestationnel,} était de 10,8% en 2016 en France, sans évolution depuis la première ENP en 1995.

Concernant les autres indicateurs du nouveau-né, la taille du nouveau-né était en moyenne de 49,3 cm et 19,7% des nouveau-nés avaient une taille inférieure à 48 cm. Aucune évolution n’était observée entre les naissances de 2010 et celles de 2016. Le périmètre crânien à la naissance était en moyenne de 34,2 cm sans évolution significative depuis 2010.

Le score d’Apgar calculé quelques minutes après l’accouchement est une évaluation des grandes fonctions vitales du nouveau-né (la fréquence cardiaque, les mouvements respiratoires, la coloration de la peau, le tonus musculaire et les réactions aux stimulations externes). Ce score, sur 10, est mesuré à 1 et 5 minutes après l’accouchement et est considéré comme normal entre 7 et 10. Moins de 2% des enfants nés vivants en France en 2016 avaient un faible score d’Apgar à 5 minutes (<7).

b) Facteurs associés au risque de PPN, RCIU ou PPAG

La revue de la littérature de Kramer et al sur plus de 800 publications entre 1970 et 1984 a identifié 43 possibles déterminants du poids de naissance et notamment (Kramer 1987) :

 sexe de l'enfant : poids de naissance plus important chez les garçons,  caractère multiple de la grossesse,

 origine ethnique des parents et notamment lien avec les caractéristiques socio- démographiques des minorités,

98  paramètres anthropométriques des parents (taille et poids avant la grossesse)

 poids à la naissance de la mère

 âge maternel avancé (≥ 35 ans) ou précoce (≤ 16 ans)  parité (primiparité ou grande multiparité à risque

 antécédent de petits poids de naissance pendant l'histoire reproductive  gain de poids pendant la grossesse

 état de santé et maladies dont infections pendant la grossesse  facteurs psychologiques maternels dont stress et anxiété  consommation de cigarette ou d'alcool

Dans les pays développés, les principaux déterminants étaient la consommation de cigarette, une faible prise de poids pendant la grossesse et un faible poids avant la grossesse.

c) Expositions agricoles et poids à la naissance

i. Emploi en agriculture

L’emploi d’agricultrice sans précision sur les activités agricoles réalisées a été analysé en lien avec le poids à la naissance dans une dizaine d’études. Parmi elles, 6 ont étudié le risque de petit poids de naissance (PPN) (<2 500g) ou de petit poids pour l’âge gestationnel défini par un poids inférieur au 5ème _{percentile de la distribution selon l’âge gestationnel (ou au 10}ème percentile selon les études). L'étude menée sur 56 000 naissances au Canada et présentée précédemment n'observait pas d'augmentation du risque de PPN chez les agricultrices ou chez celles travaillant en horticulture (nombre de cas observées / attendus) (McDonald et al. 1987). L’étude menée par Savitz et al. aux États-Unis ne retrouvait pas de modification du risque de PPAG chez les 5 femmes travaillant dans le secteur de l’agriculture, de la forêt et de la pêche en comparaison avec les secteurs peu exposant aux substances chimiques (Savitz et al. 1989). Une augmentation du risque de PPN était retrouvée chez les mères agricultrices dans une étude rétrospective portant sur plus de 250 000 grossesses en Ecosse (RR ajusté 1,4 ; IC95% 0,9-2,2) même si aucun lien significatif n'était observé pour le risque d’avoir un enfant avec un PPAG (Sanjose et al. 1991). Au Vietnam, une étude menée dans une zone rizicole rapportait un risque significativement diminué de PPN chez les femmes n’ayant pas exercé d’activité agricole au cours de la grossesse (OR 0,45 ; IC95% 0,29-0,71) (Dinh et al. 1996). Une augmentation du risque, même si non significative, était retrouvée dans l’étude menée sur les naissances en

99 Norvège entre 1967 et 1991 (Kristensen et al. 1997). Dans cette étude, les données des recensements agricoles étaient croisées avec les données contenues dans le registre central de la population. Une augmentation du risque de poids à la naissance inférieur à 1 000g était ainsi observée chez les enfants nés de femmes agricultrices (ou ayant exercé une activité en horticulture) en comparaison avec des femmes vivant dans des municipalités agricoles (OR ajusté 1,42 ; IC95% 1,24-1,64) mais le risque de PPAG était quant à lui diminué (OR ajusté 0,90 ; IC95% 0,88-0,93). En Allemagne, une étude a été conduite auprès de plus de 3 000 femmes enceintes dont 1 865 travaillaient pendant le 2ème trimestre de la grossesse. Parmi ces femmes, 18 travaillaient en agriculture mais ne présentaient pas de risque augmenté de PPAG chez le nouveau-né (OR= 1,2 ; IC95% 0,3-5,4 ; 2 cas exposés) (Seidler et al. 1999). Une étude menée en Finlande auprès de 2568 femmes dont 80 travaillaient dans le secteur de l’agriculture et de la forêt au cours de leur grossesse a observé une augmentation non significative du risque de faible poids de naissances chez ces dernières en comparaison avec les femmes au foyer (OR ajusté 1,51 ; IC95% 0,62-3,65 ; 4 cas exposés) de même que pour le risque de PPAG (OR ajusté = 1,51 ; IC95% : 0,62-3,65 ; 7 cas exposés) (Ahmed et al. 2007). Un risque significativement augmenté de PPN était observé dans une autre étude menée au Vietnam dans une zone rizicole chez les agricultrices (OR ajusté : 1,55 ; IC95% 1,06-2,29). Les auteurs observaient également un risque significativement augmenté de PPAG (OR ajusté : 1,72 ; IC95% : 1,21-2,45) (Graner et al. 2010). Bethel et al., rapportaient dans leur analyse portant sur 1 024 femmes enceintes, une augmentation non significative du risque de PPN chez celles travaillant en agriculture (y compris dans le triage et l'emballage des produits agricoles), principalement immigrantes hispaniques, en comparaison avec celles n'exerçant pas d'activité pendant la grossesse (OR ajusté = 1,30 ; IC95% : 0,54-3,11 ; 7 cas exposés) (Bethel et al. 2012). Cette augmentation du risque n'était pas observée chez les femmes exerçant une autre activité professionnelle.

Deux études utilisant le poids de naissance en continu ont été identifiées et rapportaient une diminution du poids à la naissance pour des enfants dont les mères travaillaient en agriculture pendant la grossesse. Ainsi, une cohorte prospective menée en Californie et incluant 1 040 naissances vivantes et uniques observait une légère diminution, non significative, du poids à la naissance (en moyenne de 48 à 81 grammes selon la période d’exposition) pour les femmes ayant travaillé en agriculture (y compris dans des activités d’emballage des produits récoltés) pendant la grossesse en comparaison avec les femmes ayant exercé un autre emploi ou n’ayant pas exercé d’emploi au cours de la grossesse (Fenster et al. 1990). Une étude rétrospective conduite au Brésil sur environ 1 000 nouveau-nés rapportait un poids à la naissance

100 significativement diminué jusqu’à 190g pour les femmes ayant exercé une activité agricole pendant les 9 mois de la grossesse en comparaison avec les femmes au foyer (Lima et al. 1999).

ii. Expositions agricoles spécifiques

Une étude cas-témoins conduite au Mexique dans des communautés agricoles travaillant dans des cultures intensives ne rapportait qu'une augmentation non significative de PPAG en lien avec la réalisation de tâches en extérieur au cours de la grossesse (Levario-Carrillo et al. 2004). Une autre étude rétrospective menée en Pologne sur 104 femmes ne rapportait pas de baisse du poids de naissance pour les femmes ayant travaillé dans un verger ou dans des exploitations de grandes cultures pendant la grossesse (Hanke et al. 2003).

Trois études se sont intéressées aux expositions liées à la floriculture. En Argentine, une augmentation du risque de naissance prématurée était observée chez les femmes ayant travaillé dans la production de plantes ornementales pendant la grossesse en comparaison avec les femmes n'ayant pas travaillé dans ce secteur pendant la grossesse (RR=1,86) (Matos et al. 1987).

Dans une étude conduite en Pologne auprès de 460 femmes et plus de 1 100 grossesses, une diminution significative du poids à la naissance, de 158 à 180g, était observée chez les enfants nés de mères ayant exercé un poste considéré comme modérément à intensément physique (Jurewicz et al. 2005). Ces femmes étaient comparées à celles ne réalisant que des tâches administratives ou des tâches peu physiques, à l'extérieur de la serre. Dans cette étude, les experts ont considéré comme exposées les femmes réalisant les tâches de préparation du sol, de récolte, d'entretien des serres ou de préparation des commandes. De la même manière, l'étude conduite par Moreno-Banda et al. au Mexique en 2005 parmi des femmes vivant et travaillant dans des communautés travaillant en floriculture, ne montrait pas d'augmentation du risque de PPN chez les grossesses exposées à l'activité floricole (Moreno-Banda et al. 2009). Toutefois, lorsqu'un facteur de sensibilité à l'effet des insecticides organophosphorés était considéré, le génotype considéré comme le plus à risque (génotype pour lequel l'activité de détoxification des OPs était la plus faible), le risque de PPN en lien avec l'activité floricole était plus que doublé (OR = 2,62 ; IC95% 0,89-7,69).

101 iii. Exposition aux pesticides

L'exposition professionnelle aux pesticides, dans le contexte agricole, était associée à une augmentation du risque de PPN ou de PPAG dans différentes études conduites aux Etats-Unis (Savitz et al. 1989), en Chine (Zhang et al. 1992) ou au Brésil (Levario-Carrillo et al. 2004). Seidler et al., n'observaient pas d'association entre le risque de PPAG et l'exposition aux pesticides, évaluée par l'utilisation d'une matrice emploi-exposition. Dans cette étude, 1% des femmes étaient considérées comme exposées et seuls 2 cas étaient exposés, à un niveau faible et à un niveau modéré respectivement (Seidler et al. 1999).

En Europe, deux études conduites en Pologne montraient une augmentation non significative du risque de PPN chez les agricultrices exposées aux pesticides sur la ferme après ajustement sur le travail physique réalisé (OR ajusté=1,29 ; IC95% 0,63-2,65) (Dabrowski et al. 2003). Cette même étude rapportait une diminution statistiquement significative du poids à la naissance, y compris en fonction de la durée de la grossesse (-103g ; p=0,067). La seconde étude ne rapportait quant à elle pas de diminution du poids à la naissance en lien avec l'exposition aux pesticides dans les serres après ajustement notamment sur la charge de travail (Jurewicz et al. 2005).

Aux Etats-Unis, une analyse a été réalisée sur 2 246 naissances vivantes, uniques, et ayant eu lieu dans les 5 années précédant l'inclusion des femmes dans la cohorte Agricultural Health

Study (AHS). Ces femmes étaient des épouses de près de 50 000 applicateurs de pesticides

recrutés dans 2 Etats : la Caroline du Sud et l’Iowa entre 1993 et 1997. Les auteurs rapportaient une diminution non significative du poids à la naissance (-72 g, IC95% : -222 ; 79) chez les enfants nés de femmes ayant été engagées dans le mélange, l'application ou le nettoyage du matériel de pulvérisation de pesticides (42 (2%) femmes exposées pendant la grossesse). L'exposition secondaire, définie par la réalisation de diverses tâches agricoles comme la plantation ou la récolte, n'était pas associée à une diminution du poids à la naissance (β=9 g ; IC95% : -36 ; 53 ; 764 femmes exposées). Les analyses étaient réalisées en prenant en compte l'IMC maternel à l'inclusion, la parité, la taille maternelle, la prématurité et le tabagisme maternel (Sathyanarayana et al. 2010).

Dans une étude prospective conduite auprès de femmes travaillant dans des serres pendant la grossesse au Danemark, une diminution du poids à la naissance était observée lorsque ces dernières étaient exposées aux pesticides, soit directement lors de l'application soit lors de la

102 réalisation de tâches au contact des plantes ou lorsqu'un traitement était préalablement réalisé (Wohlfahrt-Veje et al. 2011). Cette diminution était significative même quand le poids à la naissance était considéré en fonction de l'âge gestationnel (de -3,6 à -4,8 g en fonction de l'intensité de l'exposition).

L'effet de l'exposition à des classes de pesticides ou à des molécules spécifiques a été évalué de manière indirecte par l'utilisation de questionnaires ou par expertise mais également de manière directe grâce au recueil d'échantillons biologiques.

Expositions aux insecticides : l'exposition aux insecticides a été approchée par questionnaires

ou expertises. L'exposition aux pyréthrinoïdes de synthèse était ainsi associée à une diminution du poids à la naissance dans le cadre d'activité de grandes cultures ou de vergers et après ajustement notamment sur le travail dans les champs (diminution de 233,3 g ; IC95% : -416,0;- 50,6) (Hanke et al. 2003). Une autre analyse conduite par Dabrowski et al., en Pologne ne montrait quant à elle aucune association significative avec l'exposition aux pyréthrinoïdes pendant la grossesse ni avec aucune autre famille d'insecticides (Dabrowski et al. 2003). Deux études ont mesuré les concentrations en DAP (métabolites non spécifiques des insecticides organophosphorés) dans des échantillons biologiques. La première, conduite en Crête rapportait une augmentation du poids de naissance en lien avec la concentration en DAPs mesurée dans le cordon ombilical, après ajustement notamment sur la réalisation d'activités agricoles pendant la grossesse (Koutroulakis et al. 2014). La seconde, réalisée auprès d'environ 50 femmes thaïlandaises, vivant et travaillant sur des exploitations agricoles rapportait une diminution du poids de naissance en lien avec la concentration en DAP mesurée au début de la grossesse mais uniquement pour les femmes présentant les génotypes les plus susceptibles à la toxicité des organophosphorés (Naksen et al. 2015).

Exposition aux herbicides et fongicides : l'exposition aux herbicides ou aux fongicides dans un

contexte professionnel agricole et mesurée de manière indirecte n'a pas été associée avec une diminution significative du poids à la naissance (Dabrowski et al. 2003)

Dans la cohorte AHS, l’exposition à 50 pesticides différents au cours de la vie était évaluée grâce à des questionnaires et une liste pré-établie de pesticides. Dans l’analyse portant sur le poids à la naissance, l’exposition était limitée aux 27 pesticides rapportés par au moins 20 femmes. Parmi les 12 insecticides considérés, seuls 6 étaient associés à une diminution du poids

103 à la naissance (carbaryl, chlorpyrifos, diazinon, dichlorvos, malathion, phorate) et seule l'exposition au carbaryl était significative (β = -82g ; IC95% : -132 ; -31 ; 472 (21%) femmes exposées). Les auteurs rapportaient également des diminutions non significatives du poids à la naissance en lien avec l'exposition à 11 herbicides sur 13 (alachlor, atrazine, cyanazine, dicamba, imazethapyr, metolachlor, huile de pétrole, pendiméthaline, trifluraline et 2,4-D), ainsi qu'avec l'exposition aux 2 fongicides (captane et métalaxyl) considérés dans l'étude (Sathyanarayana et al. 2010).

iv. Synthèse

Au total, 23 études ont été identifées concernant l’exposition agricole et la croissance fœtale illustrée par le poids à la naissance hors grossesse multiple (Annexe 6). L’indicateur le plus souvent utilisé pour caractériser l’effet de l’activité agricole ou de l’exposition aux pesticides était le PPN défini principalement par un poids inférieur à 2 500 g. Dans 8 études, l’âge gestationnel était directement pris en compte dans l’analyse, soit en ne considérant que les PPN pour des naissances à terme (1 étude), soit en considérant les poids inférieurs ou égaux au 10ème percentile de la distribution des poids pour l’âge gestationnel et le sexe de l’enfant. Dans 8 études, le poids à la naissance a été analysé en continu. Concernant l’emploi en agriculture ou en floriculture, une augmentation significative du risque de PPN ou de PPAG était observée dans 6 études, toutes rétrospectives et conduites en Amérique du Sud (n=3), au Vietnam (n=2) ou en Europe (n=1) (Matos et al. 1987; Dinh et al. 1996; Lima et al. 1999; Jurewicz et al. 2005; Moreno-Banda et al. 2009; Graner et al. 2010). Ces augmentations de risques étaient retrouvées dans les 3 études ayant comparé des femmes travaillant en floriculture (sous serre principalement) par rapport à d’autres activités (Matos et al. 1987; Jurewicz et al. 2005; Moreno-Banda et al. 2009). Pour deux études, la charge de travail était associée à une diminution du poids à la naissance (Lima et al. 1999; Jurewicz et al. 2005). Dans l’étude menée par Moreno-Banda et al., l’augmentation du risque de PPN n’était observée que lors de la prise en compte d’un polymorphisme du gène PON1 en partie responsable du processus de détoxification des organophosphorés.

L’exposition aux pesticides a été étudié spécifiquement dans 9 études et 7 rapportaient des associations significatives (ou à la limite de la significativité) avec le poids à la naissance. Ces études ont principalement été menées en Europe (Dabrowski et al. 2003, Hanke et al. 2003, Wohlfarth-Veje 2011, Koutroulakis 2014), 1 aux Etats-Unis (Sathyanarayana et al. 2010), 1 au

104 Mexique (Levario-Carillo 2004) et en Thailande (Naksen 2015). Ces études étaient rétrospectives sauf 3 et analysaient l’exposition aux pesticides via des tâches spécifiques (application, contact avec plantes traitées ou ré-entrée sur parcelles traitées) ou grâce à des informations collectées sur le terrain sur l’utilisation de molécules spécifiques. Une seule étude rapportait des analyses pour des pesticides spécifques mais pour un nombre de cas insuffisant pour détecter des associations significatives (Dabrowski et al. 2003). L’étude menée au Danemak avec inclusion de femmes pendant leur grossesse a décrit une diminution significative du poids à la naissance pour des femmes exposées aux pesticides dans des serres, y compris après prise en compte de l’âge gestationnel (Wohlfarth-Veje 2011). Seules 2 études ont mesuré directement l’exposition aux pesticides dans des échantillons biologiques collectés au cours de la grossesse (dans du liquide amniotique ou des urines). Dans ces 2 études, seules les métabolites non spécifiques des insecticides organophosphorés (les DAPs) étaient mesurés. Pour l’une des études, la concentration dans le liquide amniotique était associée avec une augmentation du poids à la naissance (Koutroulakis 2014) alors que l’autre rapportait une diminution significative du poids à la naissance en lien avec les concentrations mesurées dans les urines, y compris en ajustant sur l’âge gestationnel (Naksen 2015). Pour cette dernière, cette association n’était observée que chez les femmes avec le phénotype pour le gène PON1 considéré comme le plus à risque.