Plusieurs essais thérapeutiques ont été tentés sur des modèles murins de SRT, basés sur un traitement pharmacologique, une manipulation génique ou encore l’amélioration de l’environnement. Ces essais ont montré une efficacité potentielle dans le traitement du déficit cognitif mais aucun essai clinique n’a actuellement été entrepris chez l’humain.
1. Les inhibiteurs de HDAC
Comme détaillé précédemment, l’action des protéines KAT est antagonisée par les protéines HDAC. Par ailleurs un déficit en activité acétyltransférase peut être compensé par une inhibition des protéines HDAC. Quatre classes de protéines HDAC (I, II, III et IV) ont été définies selon leur similarité de séquence et l’organisation de leurs domaines.
Ainsi, une inhibition de l’activité des protéines HDAC a démontré un potentiel préclinique significatif dans l’amélioration de la mémoire et des déficits cognitifs dans différents modèles de maladies, y compris le SRT36,169,170.
63 Les inhibiteurs de HDAC appartiennent à différentes classes pharmacologiques : acides hydroxamiques (par exemple, l'acide suberoylanilide hydroxamique (SAHA) et la trichostatine A (TSA)), les benzamides (par exemple, le tiapride ou Tiapridal®) et les acides carboxyliques (par exemple, le valproate de sodium)171.
Différents inhibiteurs de HDAC, et en particulier les classes I et II, ont été impliqués pour favoriser la formation de la mémoire et stabiliser certaines tâches hippocampiques comme notamment le réflexe de peur conditionnée ou la reconnaissance de nouveaux objets69,73,172, cependant toutes les études n’ont pas reproduit ces résultats173
.
Concernant plus précisément les essais thérapeutiques chez des modèles murins de SRT, des expériences chez des souris, déficientes pour la protéine CBP, ont montré que l’inhibiteur de HDAC SAHA restaurait les déficits hippocampiques de mémoire à long terme et de réflexe de peur conditionnée dans le modèle KO de souris SRT101. Des expériences similaires chez la souris transgénique CBP {HAT-} ont également révélé une amélioration des déficits de la mémoire grâce à la TSA84.
Des études plus récentes ont montré que la perte de la reconnaissance d'objets rapportée chez des souris CBPKIX / KIX peut également être restaurée par des inhibiteurs de HDAC bien que le
domaine KAT ne soit pas, en principe, affecté chez ces mutants174.
En revanche, l’administration de TSA n'a pas réussi à modifier l'apprentissage et la mémoire chez des souris présentant une perte complète de la fonction CBP au niveau du prosencéphale100.
L’ensemble de ces résultats indique que les inhibiteurs de HDAC représentent une option thérapeutique prometteuse pour traiter les patients atteints de SRT ou d'autres situations dans lesquelles la fonction de la protéine CBP est altérée. Cependant, des variables, telles que le temps, la dose, ou encore la voie d'administration, doivent encore être standardisées afin d’uniformiser les résultats des études menées dans différents laboratoires.
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2. Amélioration de l’environnement et ergothérapie
L'apport de l’ergothérapie chez des patients présentant des maladies neurodéveloppementales, neuropsychiatriques ou neurodégénératives a permis de prévenir le déclin cognitif et de promouvoir l'autonomie dans tous les aspects de la vie quotidienne.
Le modèle murin représente un moyen utile pour évaluer l'efficacité de ces thérapies dans des états pathologiques spécifiques. À ce jour, de nombreuses données ont confirmé les effets bénéfiques de la stimulation sensorielle, cognitive et motrice chez différents modèles présentant des troubles neurologiques, y compris la maladie d'Alzheimer, la maladie de Huntington, le syndrome de l'X fragile ou la trisomie 21175.
Il a récemment été montré qu’un enrichissement de l’environnement améliore également les déficits cognitifs dans les modèles de souris SRT. Cet enrichissement a notamment permis une amélioration significative au niveau de l'apprentissage des habiletés motrices et de la mémoire de peur contextuelle chez la souris CBP+/-. Ces effets bénéfiques ont été associés à une augmentation de la densité synaptique dans l'hippocampe176.
Ces résultats indiquent que l’ergothérapie peut également améliorer les déficits cognitifs dans le SRT.
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DEUXIEME PARTIE: ETUDE CLINIQUE
I.
Objectifs de l’étude
Le syndrome de Rubinstein-Taybi est un syndrome rare d’anomalie du développement embryonnaire avec déficience intellectuelle. Le diagnostic est avant tout basé sur des critères cliniques bien définis. Deux gènes sont actuellement connus dans le déterminisme de ce syndrome : CREBBP qui représente 55% des cas et EP300 retrouvé dans environ 8% cas. Près d’un tiers des patients ayant reçu un diagnostic clinique de SRT restent donc, à ce jour non identifiés génétiquement.
Cependant, comme nous l’avons vu, les corrélations phénotype/génotype dans ce syndrome restent difficiles à établir : d’une part devant l’expressivité variable des phénotypes, avec des signes cliniques caractéristiques pouvant être absents d’autre part devant l’hétérogénéité génétique du syndrome, puisque deux gènes sont impliqués, et un spectre mutationnel large qui se répartit sur l’ensemble des 31 exons des deux gènes.
La plus grande sévérité des phénotypes présentant de larges délétions dans CREBBP est actuellement discutée et seulement quatre grandes délétions d’EP300, dont une seule délétion complète du gène, ont été rapportées dans la littérature. Par ailleurs, la causalité des variants faux-sens dans le déterminisme du syndrome est parfois difficile à établir en fonction du domaine altéré.
Enfin, seulement 60 à 70% des diagnostics cliniques de SRT sont aujourd’hui prouvés sur le plan moléculaire. Le SRT présente donc une hétérogénéité génétique dont la cause reste indéterminée dans environ un tiers des cas. Cela s’explique également par la grande hétérogénéité clinique du syndrome avec des formes typiques et d’autres très atypiques. L’émergence des techniques de séquençage de nouvelle génération pourrait être un outil puissant pour explorer davantage l’hétérogénéité génétique de ce syndrome.
66 Le premier objectif de ce travail est donc de tenter d’établir une corrélation phénotype/génotype dans ce syndrome basée sur l’expérience de notre centre de référence d’anomalie du développement à travers une cohorte de plus de 250 patients diagnostiqués sur le plan moléculaire. Nous nous sommes particulièrement focalisés sur deux aspects actuellement discutés, à savoir, l’impact des grandes délétions sur le phénotype et la description des phénotypes associés à l’ensemble des variants faux-sens pathogènes identifiés dans notre cohorte.
Le second objectif de ce travail est de tenter d’améliorer la compréhension de l’étiologie du SRT par l’identification de gènes candidats grâce à l’apport des techniques de séquençage de nouvelle génération.
Pour cela nous avons sélectionné 5 patients issus de notre cohorte présentant chacun des phénotypes allant de formes typiques à des présentations plus atypiques et tous sans mutation identifiée dans CREBBP ou EP300. L’ensemble de leurs gènes a été séquencé et analysé par la technique du séquençage d’exome en trio afin de tenter de mettre en évidence d’éventuels gènes candidats.