En 1995, grâce à de nouvelles études, les points de cassure ont été localisés dans la région du gène CREBBP (CREB binding protein) montrant que le SRT résulte non seulement de
49 réarrangements chromosomiques de la région 16p13.3 mais également de mutations ponctuelles dans ce gène8,150.
En 2005, l’implication d’un second gène dans le syndrome a été mise en évidence9. Il s’agit
du gène EP300 (E1A binding Protein p300).
1. Structure des gènes CREBBP et EP300
Le gène CREBBP est situé sur le bras court du chromosome 16 au locus 16p13.3 et s’étend sur environ 155 kilobases (kb). Il est composé de 31 exons et code pour un transcrit de 7,3 kb. Le gène CREBBP code pour la protéine CBP composée de 2442 acides aminés (AA) et présente une masse moléculaire d’environ 265 kDa49 (Figures 16 et 17).
Le gène
EP300est localisé sur le bras long du chromosome 22 au locus 22q13.2 et
s’étend sur environ 87 kb. Il est composé, comme
CREBBP, de 31 exons.
Le gène EP300 code pour une protéine composée de 2414 AA et présente une masse moléculaire d’environ 265 kDa16,17 (Figures 16 et 17).Figure 16: Structure des gènes EP300 et CREBBP.
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Figure 17 : Représentation schématique des protéines CPB/p300 et de leurs domaines fonctionnels.
N : domaine d’interaction aux récepteurs nucléaires (NRID ou RID) ; CH1 : domaine de transactivation en partie
N-terminale (TAZ1) ; KIX : domaine d’interaction avec CREB ; Br : bromodomaine ; CH2 : homéodomaine (PHD) ; HAT : domaine lysine acetyltransférase ; CH3 : domaine d’interaction avec l’oncoprotéine EA1 (ZZ et TAZ) ; Q : domaine de transactivation riche en glutamine ; I : domaine de liaison à IRF-3. D’après 151.
2. Spectre mutationnel de CREBBP
Les analyses mutationnelles réalisées dans plusieurs centres à travers le monde évaluent la fréquence des anomalies dans le gène CREBBP responsables du SRT à environ 55% des cas2,8–15. En l’état actuel des connaissances, 335 anomalies dans ce gène ont été référencées comme étant responsables du syndrome de Rubinstein-Taybi (dont 45 non publiées)152,153
(Tableaux S1 et S2)
.Le spectre mutationnel comprend 79% de mutations ponctuelles dont 52% de mutations tronquantes (55 mutations ponctuelles non-sens et 119 mutations avec décalage
du cadre de
lecture), 9.5% de mutations d’épissage (n= 32) et 17.5% de mutations ponctuelles
faux-sens (n= 59) pour 21% de réarrangements de grande taille (59 délétions
intragéniques et 11 délétions emportant tout le gène
CREBBP)
152,153.
Une duplication intragénique de l’exon 1 du gène
CREBBPa également été mise en
51
Figure 18 : Représentation schématique du spectre mutationnel de CREBBP chez les patients avec SRT.
A. Diagramme des catégories de l’ensemble des mutations rapportées incluant 265 mutations ponctuelles, 59 délétions intragéniques, 11 délétions complètes et 1 duplication intragénique.
B. Diagramme des mutations ponctuelles détectées incluant 119 mutations avec décalage du cadre de lecture (Ins/Del), 59 mutations faux-sens, 55 mutations non-sens et 32 mutations d’épissage.
Il n’existe pas de réels « points chauds » de mutations dans le gène
CREBBPavec un
spectre mutationnel réparti tout le long des 31 exons. Cependant quelques mutations
récurrentes ont été décrites et l’on constate qu’environ 70% des mutations faux-sens
rapportées sont situées dans le domaine KAT.
Une exception à cela est la présence d’une région instable du gène
CREBBPsituée entre
les introns 1 et 2, caractérisée par une fréquence élevée de séquences répétées ou
palindromiques aboutissant à des réarrangements récurrents dans cette
région
10,15,131,142,154–156.
La présence de ces mutations ou micro-réarrangements à l’état hétérozygote chez les
patients atteints de SRT suggère donc un mécanisme d’haplo-insuffisance. Dès lors, la
perte de l’une des copies fonctionnelles du gène
CREBBPva aboutir aux anomalies
développementales observées dans le syndrome.
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Pendant une dizaine d’années, peu de patients atteints de SRT avec mutation dans le
gène
EP300ont été rapportés dans la littérature
2,9,16–20,157–160. En 2016, Negri
et al.
ont recensé l’ensemble des mutations décrites dans la littérature ainsi que dans la base
de données LOVD et ont décrit 6 nouvelles mutations
159. La description la même
année, par Wincent
et al., d’une nouvelle mutation avec décalage du cadre de lecture
dans le gène
EP300porte à 35 le nombre d’altérations connues actuellement dans ce
gène, soit une prévalence estimée à environ 8%
120.
Le spectre mutationnel comprend 80% de mutations ponctuelles dont 71.5% de
mutations tronquantes (9 mutations ponctuelles non-sens et 16 mutations avec décalage
du cadre de lecture) et 8.5% de mutations d’épissage (n= 3) pour 20% de délétions
(6 délétions intragéniques et 1 délétion emportant tout le gène
EP300)
152,153(Tableau
S3).
Ces résultats sont donc superposables aux données mutationnelles observées chez les
patients mutés dans
CREBBP. En revanche, aucune mutation ponctuelle faux-sens
de novodu gène
EP300n’a actuellement été rapportée chez un patient présentant un
phénotype Rubinstein-Taybi. Trois patients atteints de SRT ont été rapportés dans la
littérature avec une mutation ponctuelle faux-sens du gène
EP300. Cependant, chacune
de ces mutations était héritée d’un parent sain ne permettant pas de considérer ces
variants comme pathogènes
20,120,161.
Toutes les mutations pathogènes rapportées étaient
de novo,à l’état hétérozygote et
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