Les porphyrines sont les PS les plus communs et ont été les plus utilisées dans l’évaluation de l’efficacité de la PDT face au cancer[213,214]. Elles sont considérées comme les PS de première génération et présentent des inconvénients comme une faible capacité à
utilisables en PCT. Les PS sont classés en deux groupes : les PS porphyriniques (comme les chlorines et les phtalocyanines) et non-porphyriniques (comme l’hypericine et le bleu de méthylène) [216]. Les PS porphyriniques sont les plus étudiés et sont tous composés d’un cycle tétrapyrrolique constitué d’un système de 18 électrons !(Fig. 12). Un PS intéressant pour une utilisation en PCT sera un composé pur, stable et non toxique en l’absence de lumière. Ce PS doit également pouvoir s’accumuler le plus sélectivement possible au niveau du tissu cible et être éliminé suffisamment vite de l’organisme afin d’éviter au maximum la photosensibilisation de la peau. Un PS avec un rendement en espèces réactives de l’oxygène le plus grand possible sera préféré. Le PS ne doit pas former d’aggrégats, puisque l’aggrégation modifie les propriétés photophysiques du PS. Enfin, le PS le plus adapté pour la PCT aura une longueur d’onde d’excitation la plus grande possible afin de pouvoir être activé en profondeur et devra absorber le plus fort possible la lumière afin de diminuer au maximum les temps d’irradiation.
Figure 12 : Structure du noyau tétrapyrrolique.
Les PS de 1ère génération : Les plus connus sont l’hématoporphyrine (Hp) et ses dérivés (HpD). Scherer, dans la première moitié du XIXe siècle, a découvert et produit un composé provenant du sang nommé Hématoporphyrine (Hp). Il a été montré que ce composé possède la propriété d’être fluorescent, et qu’il peut être utilisé pour le diagnostic de cancers. Des dérivés de ce composé, appelés HpD, ont montré une accumulation préférentielle dans les tissus tumoraux [217]. Une première étude clinique a montré l’efficacité de ce traitement sur 25 patients atteints de tumeurs malignes cutanées ou sous-cutanées. L’administration i.v. de l’HpD (2,5 à 5 mg/kg), suivie d’une irradiation en lumière rouge 3 jours après, a permis de traiter complètement ou partiellement 111 tumeurs sur 113 [218]. Les tumeurs traitées incluaient des cancers du sein, du colon, de la prostate et des mélanomes. L’HpD le plus communément utilisé en clinique est le Photofrin" (qui correspond à la fraction purifiée de
l’HpD). Ce composé est un mélange d’oligomères d’Hp, préparés par traitement chimique et purifiés par HPLC, dont la composition exacte est encore inconnue. Ces composés s’accumulent peu dans les tumeurs et présentent une longue durée de photosensibilité de la peau (1 à 2 mois). De plus, il est difficile d’activer le Photofrin! dans les longueurs d’onde correspondant au rouge à moins d’augmenter très fortement les doses de lumière et de PS, augmentant les effets secondaires [188]. Ce composé est principalement utilisé pour des cancers de l’œsophage.
Les PS de 2ème génération : Ces composés synthétiques ou semi-synthétiques (comme par exemple, le Foscan! ou m-THPC, les phtalocyanines et les phéophorbides) ont été produits dans le but de dépasser les limites des PS de première génération (Tab. 6). Ceux-ci possèdent un fort coefficient d’extinction molaire tout en gardant une longueur d’onde d’activation dans la fenêtre du rouge (650-800 nm), un haut rendement de production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) et une clearance rapide. Tous ces PS dérivent d’une structure tétrapyrrolique de type chlorrine ou phtalocyanine à laquelle peuvent être ajoutés des substituants. Par exemple, l’ajout de quatre substituants de type hydroxyphénol sur la structure porphyrinique, donnant le Foscan!, permet de diminuer de 100 fois les doses de lumière et de PS pour avoir un effet comparable à celui du Photofrin! [219]. De plus, le système cyclique d’électrons " peut être élargit afin d’augmenter la longueur d’onde d’absorption maximale et, généralement, le rendement en oxygène singulet. Par exemple, l’addition de quatre cycles benzènes sur la structure tétrapyrrolique des porphyrines produit les phtalocyanines. Comme ces PS absorbent très fortement la lumière rouge, des doses plus faibles (0,2-0,5 mg/kg) sont utilisées en PDT en comparaison de celles utilisées avec le Photofrin#. Ainsi, les problèmes de photosensibilisation de la peau sont largement diminués. Enfin, un PS très prometteur est le Tookad. Il s’agit d’un bactério-phéophorbide métallé dont la longueur d’onde d’excitation maximale de 763 nm est associée à un grand coefficient d’extinction molaire (environ 105 M-1cm-1) [220]. L’efficacité du traitement PDT par le Tookad a été étudiée in vivo dans un modèle murin de cancer de la prostate. L’élimination de la tumeur xénogreffée intervient chez 50 % des animaux traités [221]. Plus récemment, une étude clinique de phase III avec ce composé a été réalisée chez des patients atteints d’un
Tableau 6 : Position de la bande d’absorption dans le rouge de différents PS de 2nde génération.
Les PS de 3ème génération : Ce sont des PS couplés à un vecteur ciblant les tumeurs. Ces vecteurs sont d’origine protéique/peptidique, glycanique ou lipidique (cf. chapitre I-3-4). Les PS de 3ème génération sont de plus en plus étudiés en raison du manque de sélectivité des PS de 1ère et 2ème génération. Cependant, à part Visudyne!, une formulation de Vertéporfine (ou benzoporphyrine) contenu dans des liposomes, qui est utilisé pour le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l’âge, aucun PS de 3ème génération n’est actuellement utilisé en clinique pour le traitement de cancers.