Les lectines végétales sont connues depuis longtemps pour avoir des propriétés immunomodulatrices. Par exemple, la ConA, la PHA (Phaseolus vulgaris Agglutinin) et la PWM (Pokeweed Mitogen) sont utilisées en immunologie pour la stimulation des lymphocytes in vitro [120]. Depuis, les études concernant les lectines végétales ont montré la
plus, alors que leur existence a été longtemps ignorée, les lectines animales, comme par exemple la Galectine-1, démontrent des effets immunomodulateurs in vitro et in vivo [121]. Ces dernières observations relancent l’intérêt d’utiliser des lectines végétales en biomédecine dans le but de mimer, ou de bloquer, les effets des lectines animales endogènes afin de moduler les réponses immunitaires. Ainsi, par exemple, il a été montré que la ConA aurait un effet anticancéreux dans un modèle de cancer hépatique chez la souris. Cette lectine active les lymphocytes T CD8+ et induit la mise en place d’une mémoire immune spécifique [122]. Enfin, la lectine du gui (ou Mistletoe Lectin) qui est actuellement utilisée en clinique comme adjuvant de traitements anticancéreux induit, à faible dose, l’activation des défenses immunes anticancéreuses [123].
Les lectines peuvent avoir un effet toxique direct sur les cellules cancéreuses ou un effet toxique indirect en activant les défenses immunes anticancéreuses. L’exemple le plus parlant est celui de l’extrait de Gui, commercialisé sous le nom d’Iscador#, qui est utilisé en clinique comme adjuvant de radiothérapie et de chimiothérapie [124]. Il a été montré que celui-ci contient un composé toxique dont la structure et la fonction sont apparentées à celles de la lectine Mistltoe Lectin (ML) ou encore appelée Viscumine [125]. A des doses faibles injectées en intrapéritonéal dans un modèle murin de mélanomes, cette lectine exerce un effet cytotoxique et immuno-modulateur. Elle est capable d’induire une diminution de 35% de la masse tumorale et de 55% du nombre de métastases pulmonaires, accompagnée d’une augmentation significative du nombre de cellules dendritiques infiltrant la tumeur primaire [126].
Les lectines sont des protéines ubiquitaires chez les végétaux, et peuvent être présentes en grande quantité notamment dans les graines. Par exemple, elles représentent jusqu’à 5% du poids sec des haricots et 6,5% de celui des graines de soja. Le fait que celles-ci soient retrouvées dans l’alimentation commune (tomates, lentilles, haricots, …) indique qu’à des doses raisonnables la majorité des lectines ne sont pas toxiques pour l’organisme. Après ingestion, certaines lectines comme la PNA, résistent fortement à la digestion et peuvent être retrouvées intactes et fonctionnelles dans les faeces [127]. Ceci leur donne la capacité de pénétrer dans la circulation sanguine en conservant leur activité biologique, phénomène important pour une utilisation en médecine [128,129]. De plus, en se fixant à la surface des cellules cibles, la plupart des lectines ont la capacité d’être internalisées.
Une famille particulièrement intéressante de glycoconjugués est celle des antigènes glycaniques associés aux tumeurs (TACAs) T, Tn et sTn. Les effets des lectines spécifiques de TACAs sont étudiées in vitro et in vivo pour des applications diagnostique, pronostique et
thérapeutique dans le cancer (Tab. 4).Les trois familles de lectines végétales majoritairement étudiées dans le cadre de leurs activités en biologie humaine sont les lectines de légumineuses, comme Con A, PNA et PHA, les RIP de type II, comme la Ricine et les lectines du gui, et les lectines liant la chitine, comme WGA.
LECTINE FAMILLE
Nom commun Abréviation
SPECIFICITE
MONOSACCHARIDIQUE MODELE ANIMAL ET ETUDE CLINIQUE MODE D'ADMINISTRATION TYPE D'EFFET REFERENCES
Cancer hépatique chez la souris SCID Injection i.v. 20 mg/kg (x2)
Injection i.v. 7.5 mg/kg (x2) Inhibition formation tumeur hépatique Cancer hépatique chez la souris BALB/c
Injection i.v. 20 mg/kg (x2) Activation défenses immunes
Chang CP et al., Hepatology, 2007 Hepatectomie (2/3) chez la souris Injection 5 mg/kg Régénération hépatique (élimination des NKT intrahépatique) Huang et al., Liver Int, 2006 Métastases colorectales hépatiques Injection i.v. 50 !g (200 !l) Inhibition formation tumeur (activation cellules NK dans le foie) Miyagi et al., Hepatology, 2004
Injection i.v. de PEG-ConA Activité antitumorale via lymphocytes périphériques Ueno et al., Cancer Detect Prev, 2000
Concanavaline A ConA Man/Glc
Mélanome B16 chez la souris
Injection i.v. Cytotoxicité/Inhibition croissance via système immunitaire Taniguchi K et al., Cell Immunol, 1989 Cancer colorectal chez souris BALB/c Nude Injection i.v. 40 !g Ciblage de tumeur (PHA-nanocapsule) Kasuya T et al., Human Gene Ther, 2008 Cancer métastatique du sein (MCF7, T47D) chez souris
SCID
Cancer du sein (HBL100, BT20 et HS578T) chez souris SCID
Cancer métastatique colon (HT29) chez souris SCID
Phytohémagglutinine PHA GlcNAc(1-2)Man
Cancer colique (Caco2) chez souris SCID
Interaction avec cellules tumorales sur coupes histologiques Mitchell et al., Cancer Lett, 1998 Sakuma et al.,Eur J Pharm Biopharm, 2010
Cancer colique (HT29, HCT116, LS174T) chez souris
Nude Application i.t. Interaction avec tumeur
Sakuma et al., J Control Release, 2009
Lectines de légumineuses
Peanut agglutinine PNA Gal/Ag T
Cancer ovarien solide ou ascitique chez souris Nude Injection i.p. 200 !g (x2) Interaction et inhibition de la croissance tumorale Avichezer & Arnon, FEBS Lett, 1996 Carcinome pancréatique humain (étude clinique) Injection s.c. Iscador en complément de Gemcitabine Diminution effets secondaires Matthes et al., Curr Mol Med, 2010 après résection chirurgicale Augmentation durée de vie
Cellules endothéliales (EA-hy926) Administration i.p. Inhibition angiogénèse Elluru et al., Anticancer Res, 2009 Cancer colique murin CT26
Administration orale (avant inoculation cellules cancéreuses)
Inhibition croissance tumorale via activation système
immunitaire Ma et al., World J Gastroenterol, 2008 LAL pré-B chez souris SCID Apoptose Seifert et al., Cancer Lett, 2008 Augmentation durée de survie des animaux
Mélanome humain chez souris SCID Injection i.p. à 30 ng/kg (200 !l) Inhibition croissance et métastases Thies et al., Br J Cancer, 2008 Effets immuno-modulateurs
Cancer colique (COLO) chez souris Nude Apoptose Khil et al., W J Gastroenterol, 2007 Cytotoxicité/Inhibition croissance tumorale
Mélanome B16 chez souris C57BL6 Inhibition croissance tumorale
Duong Van Huyen et al., Cancer Lett, 2006
Augmentation sécrétion Il-12
Cancer du sein (BT474) chez souris BALB/c Administration i.t. Cytotoxicité/Inhibition croissance Beuth et al., Anticancer Res, 2006 Lymphome non-Hodgkinien murin Administration orale (10 mg/jour) Cytotoxicité/Inhibition croissance (apoptose) Pryme et al., Cancer Detect Prev, 2004 Effets immuno-modulateurs Pryme et al., Histol Histopathol, 2002 Mélanome B16 chez souris C57BL6 Cytotoxicité/Inhibition croissance/Apoptose
Park et al., Cancer Biother Radiopharm, 2001 Inhibition angiogénèse Inhibition métastases Viscum album agglutinine (Mistletoe lectin) VAA ou VCA Gal/GalNAc
Carcinome de la vessie MB49 chez souris Administration intravésicale (30 ou 300 ng/ml (100!l)) Cytotoxicité/Inhibition croissance Mengs et al., Anticancer Res, 2000 Etude clinique sur 14 patients atteints de tumeur solide Injection i.v. 4 à 6 !g/kg Effets secondaires à partir de 6 !g/kg (fatigue, fièvre) Shoffski et al, Eur J Cancer, 2005 Etude clinique sur 41 patients atteints de tumeur solide Injection i.v. 10 à 6400 ng/kg
Effets secondaires à partir de 4 !g/kg (fatigue, fièvre,
vomissements) Shoffski et al, Ann Oncol, 2004 Toxicité hépatique réversible à 6,4 !g/kg sur 2/5 patients
Durée de demi-vie dans le sang de 13 min
Métastases chez la souris SCID Injection s.c. 0,3 à 150 ng/kg Augmentation durée de survie des animaux Schaffrath et al., Anticancer Res, 2001 Diminution du nombre de métastases
Activation du système immunitaire Cancer de la vessie induit par traitement chimique chez
le rat Administration intravésicale 30 à 150 ng (x2) Diminution de la transformation tumorale Elsässer-Beile et al., Cancer, 2001
Cancer ovarien humain injecté en i.p. chez souris SCID Injection i.p. 30 à 500 ng/kg Cytotoxicité/Inhibition croissance Schumacher et al., Cancer Lett, 2000
Lectines RIP de type II
Recombinant
Mistletoe Lectin rML Gal/GalNAc
Augmentation durée de survie des animaux
Gliome murin C6 chez le rat Ciblage tumeur du cerveau Du J et al., Mol Pharm, 2009 Cytotoxicité/inhibition de la croissance tumorale in vitro
Lectines liant la chitine
Wheat germ
agglutinine WGA GlcNAc
Injection i.v. WGA associée à liposomes contenant Topotecan et Tamoxifène
Augmentation durée de vie des animaux
Lectines apparentées à la Jacaline
Jacaline Jaca Gal/Ag T Biopties de cancers colorectaux humains Diagnostic de néoplasmes colorectaux Desilets et al., Am J Gastroenterol, 1999