Phase III : l’élimination de l’élément perturbateur et la résolution de

de l’inflammation

Une fois arrivés au site perturbé, les macrophages néo-recrutés différenciés à partir de monocytes vont participer à la restauration de l’homéostasie dans le tissu, d’une part par

élimination de la source pathogénique et d’autre part par la réparation tissulaire. Au cours des

phases initiales de la réponse inflammatoire, les macrophages inflammatoires présentent un phénotype de type M1. Ceux-ci vont produire des cytokines telles que l’IL-1 et le TNF qui

vont faciliter le recrutement d’autres monocytes, ainsi que l’IL-12 et l’IL-23 qui vont diriger la différenciation et l’expansion de cellules Th1 et Th17 antimicrobiennes (figure 10). De plus, la sécrétion de MMPs tels que MMP2 et MMP9 va également contribuer à dégrader la matrice extracellulaire et ainsi faciliter le recrutement de cellules pro-inflammatoires vers le pathogène ou la blessure (Wynn, 2008).

Figure 10 : La réponse inflammatoire et la réparation tissulaire des macrophages (extrait de Murray and Wynn, 2011)

Les macrophages possèdent tout un arsenal antimicrobien, comprenant la production de molécules toxiques telles que l’oxyde nitrique (NO) et les dérivés réactifs de l’oxygène (reactive oxygen species ou ROS) par la NADPH oxydase (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate-oxidase), mais aussi l’activité phagocytaire. En effet, bien que toutes les cellules de mammifères soient capables de capter des macromolécules et des particules présentes dans

l’environnement extracellulaire, les macrophages sont considérés comme des cellules

phagocytaires « professionnelles », d’où l’étymologie de leur appellation (« gros mangeur » en grec). Ils sont exceptionnels comparés à d’autres types cellulaires en termes de dynamique membranaire, de diversité de leurs récepteurs de capture, et de capacité à rapidement internaliser des particules de grande taille puis à dégrader le matériel internalisé. La

phagocytose, couramment définie comme l’internalisation de particules de 1 µm de diamètre

ou plus, est une fonction biologique qui a été conservée depuis les organismes eucaryotes les plus primitifs. Elle nécessite notamment un mécanisme permettant la discrimination entre les cellules à éliminer (non-soi, cellules apoptotiques, etc…) et les cellules à conserver dans

l’organisme. Les macrophages possèdent de nombreux récepteurs qui permettent une

à leur composition en sucres et lipides, leur séquence peptidique et leur charge (l’exemple le plus connu étant le LPS). Les particules peuvent également être reconnues indirectement par

une couche d’opsonines telles que des anticorps spécifiques ou des composants du

complément. Je ne décrirai pas les différentes étapes de la phagocytose ici, mais ils sont détaillés dans la figure 11.

Figure 11 : Les étapes de la phagocytose (extrait de Tortora, Case and Funke, Microbiology: an Introduction,

Eighth Edition)

Concernant la NADPH oxydase, son action a été initialement décrite dans les neutrophiles, considérés comme les cellules antibactériennes par excellence. Toutefois, la production de ROS a aussi lieu dans les macrophages (Forman & Torres, 2002). De nombreuses données montrent que la dégranulation des neutrophiles, et notamment la libération de la myélopéroxidase, la cathepsine G, ou la cathelicidine, activent la phagocytose des macrophages et leur production de ROS (Silva, 2010; Soehnlein, Weber, & Lindbom, 2009). En contrepartie, les macrophages allongent la durée de vie des neutrophiles recrutés via la sécrétion d’IL-1β, de TNF-α et de GM-CSF (Silva, 2010). De plus, quelques données in vitro suggèrent également que les macrophages infectés par certains pathogènes voient leur capacité antimicrobienne augmentée lorsque qu’ils perçoivent la myélopéroxydase sécrétée par les neutrophiles (Silva, 2010). Enfin, il a été montré que des vésicules appelées ectosomes

et libérées par les neutrophiles peuvent activer les macrophages via un flux intracellulaire de Ca2+, nécessaire pour l’activation de la voie TLR2 (Eken, Sadallah, Martin, Treves, & Schifferli, 2013). Ainsi il semble que les neutrophiles et les macrophages agissent de concert en vue de l’élimination de pathogènes, leurs actions étant complémentaires (Colucci-Guyon, Tinevez, Renshaw, & Herbomel, 2011).

Une fois le stimulus inflammatoire éliminé, l’activation M1 est réduite, provoquant un changement dans l’environnement cytokinique, avec une diminution de la production de cytokines pro-inflammatoires et une augmentation de la production de DAMPs et de cytokines telles que l’IL-25 et l’IL-33 par les cellules épithéliales endommagées. Ceci va entraîner la transition de la réponse immunitaire inflammatoire vers une réponse de réparation tissulaire, qui est caractérisée par une accumulation de macrophages M2. Une étude récente a

mis en évidence un processus d’accumulation de macrophages M2 distincte du néo-

recrutement de monocytes sanguins (Jenkins et al., 2011). En effet, elle montre que les macrophages tissulaires, mais également des macrophages néo-recrutés, pouvaient déclencher une prolifération rapide in situ orchestrée par l’IL-4 afin d’accroître leur densité sans avoir recours au pool hématopoïétique. Les macrophages M2 vont favoriser la cicatrisation et la fibrose par la production de MMPs (MMP12…), de facteurs de croissance (platelet-derived growth factor ou PDGF…) et de cytokines (transforming growth factor-β1 ou TGF-β1). Dans les phases finales de la réparation tissulaire, les macrophages vont également jouer un rôle

prépondérant dans la résolution de l’épisode inflammatoire et le retour à l’homéostasie en

mettant en place de nouvelles signalisations anti-inflammatoires tels que les lipoxines (médiateurs lipidiques générés par les lipoxygénases à partir de l’acide arachidonique) qui vont stopper l’influx des neutrophiles, faciliter la phagocytose des neutrophiles apoptotiques par les macrophages et favoriser le recrutement de monocytes afin d’éliminer les cellules apoptotiques et les débris cellulaires (Serhan, 2007; Serhan & Savill, 2005). Cette phagocytose menée par les macrophages va induire un vaste programme d’élimination

cellulaire ainsi qu’une libération par les macrophages de TGF-β et d’IL-10 favorisant l’arrêt

et la résolution de la réponse inflammatoire. Finalement, la dispersion des macrophages après

le retour à l’homéostasie reste encore mal connue, toutefois il a été proposé que les

macrophages présents deviennent résidents, entrent en apoptose, ou bien empruntent les vaisseaux lymphatiques (Serhan & Savill, 2005) pour présenter des antigènes aux lymphocytes présents dans les ganglions.

Ainsi, les macrophages interviennent de façon coordonnée avec des actions qui leur sont spécifiques afin de résoudre l’inflammation. Notons que ces étapes doivent être finement régulées afin d’éviter que la réaction inflammatoire se poursuive et devienne chronique, ce qui peut entraîner des maladies inflammatoires et des cancers dans lesquels les macrophages jouent des rôles décisifs.