Pharmacologie des anti-inflammatoires non stéroïdiens

1.1.1. Mode d’action

Les AINS inhibent la synthèse de prostaglandines par inhibition des cyclo effet, l’inhibition de ces enzymes, empêche la transformation de l’acid endopéroxyde, point de départ des

On distingue deux types de cyclo

prostaglandines impliquées dans la douleur et l’inflammation, alors que cox prostaglandines constitutives, et protectrices (reins, muqueuse digest gastrique). [66]

On distingue ainsi quatre catégories d’AINS

védaprofène, flunixine…) ; inhibiteurs non spécifiques (aspirine, phénylbutazone…) inhibiteurs cox-2 préférentiels (meloxicam, carprofène…)

(firocoxib, rofécoxib…). [66]

Figure 5 : Inhibition sélective de la cyclo

1.1.2. Propriétés [66, 68, 69

Action antalgique : Cette propriété se

l’appareil locomoteur, les douleurs dentaires, les douleurs postopératoires, les céphalées, les dysménorrhées, la colique hépatique ou néph

excès de nociception où les prostaglandines jouent

Cette action existe parfois à des posologies nettement inférieures à celle

l’action anti-inflammatoire. Cela a permis l’émergence de spécialité (ibuprofène 200 mg,

Chapitre II

Inflammatoires Non Stéroïdiens : définition, mode d’action, intérêt

thérapeutiques pour le cancer colorectal

Inflammatoires Non Stéroïdiens

des anti-inflammatoires non stéroïdiens

inhibent la synthèse de prostaglandines par inhibition des cyclo

effet, l’inhibition de ces enzymes, empêche la transformation de l’acide arachidonique en , point de départ des prostaglandines, prostacyclines et thromboxane

On distingue deux types de cyclo-oxygénases (cox-1 et cox-2). Cox prostaglandines impliquées dans la douleur et l’inflammation, alors que cox

tutives, et protectrices (reins, muqueuse digest

On distingue ainsi quatre catégories d’AINS : inhibiteurs cox-1 préférentiels (kétoprofène, ; inhibiteurs non spécifiques (aspirine, phénylbutazone…) 2 préférentiels (meloxicam, carprofène…) ; inhibiteurs c

Inhibition sélective de la cyclo-oxygénase 2 par certains AINS. Résultats correspondants au log (IC80 Cox 1 / Ic 80 Cox 2)

Source : BROOKS. 2000. [67]

69]

: Cette propriété se manifeste avec prédilection pour

l’appareil locomoteur, les douleurs dentaires, les douleurs postopératoires, les céphalées, les dysménorrhées, la colique hépatique ou néphrétique, en d’autres termes pour

excès de nociception où les prostaglandines jouent un rôle étiopathogénique. Cette action existe parfois à des posologies nettement inférieures à celle

inflammatoire. Cela a permis l’émergence de spécialité (ibuprofène 200 mg,

Inflammatoires Non Stéroïdiens : définition, mode d’action, intérêts

inhibent la synthèse de prostaglandines par inhibition des cyclo-oxygénases. En e arachidonique en et thromboxanes. [66, 67]

2). Cox-2 synthétise des prostaglandines impliquées dans la douleur et l’inflammation, alors que cox-1 synthétise des tutives, et protectrices (reins, muqueuse digestive et notamment

1 préférentiels (kétoprofène, ; inhibiteurs non spécifiques (aspirine, phénylbutazone…) ; ; inhibiteurs cox-2 sélectifs

Résultats correspondants au log

manifeste avec prédilection pour les douleurs de l’appareil locomoteur, les douleurs dentaires, les douleurs postopératoires, les céphalées, les rétique, en d’autres termes pour les douleurs par

un rôle étiopathogénique.

Cette action existe parfois à des posologies nettement inférieures à celles requises pour inflammatoire. Cela a permis l’émergence de spécialité (ibuprofène 200 mg,

kétoprofène 25 mg), limitant les effets indésirables doses dépendants, digestifs ou rénaux, tout en conservant une action analgésique.

Action anti-inflammatoire : les AINS s’opposent principalement à la composante vasculaire

de la réaction inflammatoire responsable des signes : œdème, rougeur, douleur, chaleur.

Action antipyrétique : les AINS diminuent la fièvre d’origine inflammatoire, infectieuse ou

tumorale. En revanche, ils ne sont pas hypothermisants puisqu’ils ne modifient pas la température lorsque celle-ci est normale.

Action antiagrégante : la majorité des AINS interfèrent avec les fonctions plaquettaires.

L’aspirine est la spécialité, qui allonge le plus nettement le temps de saignement puisqu’elle inhibe de façon irréversible la cyclo-oxygénase plaquettaire. L’effet antiagrégant de l’aspirine ne réclame que de faibles doses (≤ 300 mg/j) et persiste pendant une semaine environ après arrêt du traitement. Les inhibiteurs sélectifs de la cox-2 ne possèdent pas d’effet antiagrégant.

Divers : l’aspirine, aux posologies quotidiennes supérieures à 4 g, et la phénylbutazone sont

hypo-uricémiantes par inhibition de la réabsorption tubulaire d’urate. Cependant à faible dose (≤ 2 g/j), l’aspirine est hyperuricémiante, car l’acide salicylique, diminue la sécrétion tubulaire d’acide urique par un phénomène de compétition.

1.1.3. Pharmacocinétique [69]

Absorption : les AINS sont le plus souvent utilisés par voie orale. Celle-ci assure une

résorption rapide et quasi complète du principe actif.

Distribution : dans le plasma, les AINS existent sous deux formes en équilibre : une forme,

liée de façon réversible à l’albumine, représentant plus de 95% de l’ensemble ; l’autre libre, est dites « pharmacologiquement active ». Les AINS sont ainsi susceptibles d’interférer avec d’autres médicaments, acides faibles, se fixant sur les mêmes sites protéiques (antivitamines K, sulfamides, hypoglycémiants…).

Leurs caractéristiques physico-chimiques tendent à privilégier leur distribution dans les structures articulaires. Ces médicaments franchissent le placenta, la barrière hémato- encéphalique et passent dans le lait.

Elimination : Le métabolisme des AINS est généralement hépatique et l'élimination urinaire,

après filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.

1.1.4. Effets indésirables

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens possèdent différents effets indésirables. On distingue principalement des effets digestifs, telles que des nausées, des vomissements, de la dyspepsie, des troubles fonctionnels, des érosions et des ulcérations de la muqueuse gastrique... . On peut également observer des néphropathies, généralement réversibles, mais qui peuvent générer des nécroses corticales et des défaillances rénales irréversibles en cas d’hypoperfusion prolongée (les prostaglandines étant un agent de contrôle du débit rénal). De plus, l’inhibition de la synthèse de prostaglandines entraîne une perturbation du gradient de concentration Na+ Cl- au niveau du tubule rénal, pouvant engendrer des oedèmes. Des effets indésirables cutanés (éruption, prurit, urticaire et érythème), hématologiques par inhibition de l’activité plaquettaire, cardiovasculaire (hypertension artérielle, œdème…) et allergiques sont également possibles. La prise d’AINS est déconseillée au 3eme trimestre de grossesse car elle

expose le fœtus à des troubles parfois mortels (hypertension artérielle pulmonaire, insuffisance rénale, fermeture prématurée du canal artériel, risque d’hémorragie…). [66, 70]

Les inhibiteurs cox-2 sélectifs, appelés aussi coxibs, diminuent de manière significative la toxicité gastro-intestinale. Les effets rénaux sont également minorés. Par contre, les effets cardiovasculaires semblent majorés, au point, pour certaines spécialités de constituer un risque grave, voire mortel (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, décès) [71]. De ce fait, plusieurs de ces molécules ont été retirées du marché. Le rofécoxib (VIOXX®) a vu son AMM abrogée le 16/02/2005 [72]. De même pour le valdicoxib le 27/03/2008 [72]. Fin mars 2011, l’autorisation de mise sur le marché d’ONSENAL® (célécoxib) a été retirée dans l’union européenne. Ce dernier, était autorisé dans l'Union Européenne pour « la réduction du nombre de polypes adénomateux intestinaux dans la polypose adénomateuse familiale ». La balance efficacité/risque était trop défavorable [73]. Les coxibs possédant encore leur AMM sont source de polémique dans le milieu médical, même s’ils semblent comporter moins de risque.

Afin de mieux évaluer les effets cardiovasculaires de ces coxibs (notamment du célécoxib que nous étudierons par la suite), nous allons présenter deux études. La première de Solomon, et al [73b], compile les résultats de 6 études visant à évaluer, chez l’homme, les effets cardiovasculaires du célécoxib, par rapport à un groupe contrôle recevant un placebo. Les évènements considérés sont les suivants : décès pour cause cardiaque, infarctus du myocarde, thrombo-embolie, insuffisance cardiaque. Trois doses sont étudiées : 400 mg/j en une prise, 400 mg/j en deux prises, et 800 mg/j en deux prises.

Evènements par groupe :

- 400 mg/j en une prise : Placebo : 20/1038. Célécoxib : 30/1347. Risque relatif : 1.1 (0.6-2.0) - 400 mg/j en 2 prises : Placebo : 29/1809. Célécoxib : 38/1450. Risque relatif : 1.8 (1.1-3.1) - 800 mg/j en 2 prises : Placebo : 52/3664. Célécoxib : 101/4286. Risque relatif : 3.1 (1.5-6.1).

Les effets cardiovasculaires du célécoxib, sont retrouvés dans cette étude. Ils sont dose dépendant et à dose constante augmente lors d’une administration biquotidienne, comparé à une administration unique.

Ainsi le célécoxib entraine une légère augmentation du risque d’atteinte cardiovasculaire notamment à haute dose, mais est-il plus délétère que les autres classes d’AINS pour qui les effets cardiovasculaires, existent aussi ? Pour cela nous allons nous intéresser à l’étude de Motsko, et al,[73c]. Dans cette dernière, les auteurs comparent la survenue d’effets cardiovasculaires chez l’homme. Le célécoxib et le rofécoxib sont comparés à l’ibuprofène sur une durée courte (< 180 jours) et longue (> 180 jours). A courte durée le célécoxib et le rofécoxib ne présentent pas d’augmentation significative du nombre d’affections cardiovasculaires, par rapport à l’ibuprofène (célécoxib : risque relatif : 0.75 (0.42 – 1.35) ; rofécoxib, risque relatif : 0.85 (0.39 – 1.86)). Par contre l’effet est majoré sur des périodes plus longues (célécoxib : risque relatif : 3.64 (1.36 – 9.70) ; rofécoxib, risque relatif : 6.64 (2.17 – 20.28)).

Ainsi, les coxibs présentent bien une légère majoration du risque cardiovasculaire, mais cet effet semble surtout présent à forte dose et pour de longue durée.