Perspectives : Revêtement biomimétique pour l’optimisation des flow-diverters Comme nous l’avons précédemment revu, les flow-diverters sont une approche

prometteuse pour le traitement des anévrysmes intracrâniens à collet large mais présentent plusieurs limites. En effet, leur caractère pro-thrombotique inhérent à leur composition métallique388-390, expose le patient à des complications thrombo-emboliques et implique l’administration d’un traitement anti-plaquettaire 391-395 présentant un risque hémorragique. De plus, nous avons rappelé le risque faible mais non négligeable de rupture retardée de l’anévrysme après mise en place d’un flow-diverter325, lié à une forte activité protéasique du thrombus intra-anévrysmal. Enfin, il existe certains cas d’inefficacité du traitement par flow-

diverter, en rapport avec un défaut de cicatrisation et d’endothélialisation du stent au collet de

l’anévrysme115, 294. Ces limites sont liées à l’absence de cicatrisation complète et au recouvrement endothélial incomplet du dispositif métallique et de la paroi artérielle ce qui favorise l'activation et l'accumulation de leucocytes et de plaquettes dans le segment artériel traité.

L’ensemble de ces phénomènes est lié au fait que les flow-diverters actuellement utilisés en pratique clinique sont des dispositifs inertes qui ont été conçus comme une barrière mécanique pour exclure le sac anévrysmal de l’hémodynamique du vaisseau porteur plutôt que comme support d’une reconstruction biologique de l’artère. Il existe donc de nombreuses possibilités pour l’optimisation biologique des flow-diverters. Ainsi, le développement d’un flow-diverter idéal, aurait pour objectifs d’empêcher la thrombose et l'inflammation locale tout en promouvant le recouvrement endothélial pour une intégration pérenne du dispositif à l'interface sang/vaisseau. Ceci permettrait de surseoir à l’administration d’anti-aggrégants plaquettaires, de diminuer le risque de rupture retardée et d’augmenter l’efficacité du traitement par la cicatrisation du segment artériel pathologique.

Dans cette optique, nous avons récemment débuté un travail pré-clinique évaluant un revêtement biomimétique innovant pour les flow-diverters. Le revêtement biomimétique que nous avons choisi utilise le CD31 comme cible biologique. Le CD31 est un récepteur homophile de dialogue intercellulaire, fortement exprimé par les cellules endothéliales et est indispensable pour empêcher l'activation des leucocytes et des plaquettes. Cette glycoprotéine possède un effet attractif sur les cellules endothéliales, et un effet inhibiteur d’activation des plaquettes et des leucocytes à son contact396, 397_{. Le but de notre projet est d'évaluer si le} revêtement direct des stents avec le P8RI, un peptide biomimétique du CD31 breveté par

revêtement des stents par ce peptide permettrait 1) de diminuer l’adhésion des plaquettes à leur contact et ainsi de diminuer le risque de thrombose du stent; 2) Ce revêtement étant répulsif des polynucléaires, il permettrait d’en diminuer la quantité piégée à l’intérieur de l’anévrysme et ainsi de diminuer l’activité protéolytique du thrombus intra anévrysmal et le risque de rupture secondaire. 3) la cicatrisation de l’anévrysme nécessitant l’endothélialisation du flow diverter, la promotion des cellules endothéliales à leur surface permettrait de recréer une barrière biologique naturelle entre le sang circulant et le thrombus sacculaire, accélérant le processus cicatriciel.

Ce projet mené grâce à l’obtention d’un financement par l’Agence Nationale de la

Recherche (Projet IMPLANTS, ANR 14CE170014) est réalisé au sein de l’Unité INSERM U1148 (Hôpital Bichat, Paris) par l’équipe du Dr Giuseppina CALIGIURI, en collaboration avec le Service de Neuroradiologie interventionnelle de l’Hôpital Bicêtre (Le Kremlin Bicêtre, France, Pr Laurent SPELLE, Dr Jildaz CAROFF), le laboratoire Balt Extrusion (Montmorency, France) et l’Institut de Recherche de Chimie de Paris (UMR8247 Chimie ParisTech-CNRS).

Les travaux préliminaires ont permis d’optimiser le greffage du peptide P8RI sur le

flow-diverter Silk (Balt Extrusion, Montmorency, France), constitué de Nitinol. Le greffage

direct du peptide sur le stent n’étant pas possible, celui-ci a été réalisé grâce au coating du stent par trempage dans un bain de polydopamine399-402. Cette molécule constituée de noyaux catécholamines permet aux moules de s’accrocher sur n’importe quelle surface et est utilisée dans diverses applications bio-médicales ou agro-alimentaires (Figure 14). Le résidu amine (NH2 libre) de la dopamine permet ensuite de greffer le peptide P8RI à la surface du stent via

la catécholamine. Les tests in vitro ont montré qu’il était facilement possible de greffer le peptide sur les flow-diverters, tout en préservant la fonctionnalité du peptide et les propriétés biomécaniques du stent. De plus, les tests biologiques in vitro ont montré que le greffage de P8RI à la surface de flow-diverters permet d’améliorer la survie et la croissance des cellules endothéliales tout en inhibant l'activation leucocytaire et plaquettaire.

Figure 14 : Utilisation de la polydopamine pour le greffage du peptide sur la surface des flow-diverters. A: Photographie des filaments (byssus) permettant l’attache des moules. F:Schéma illustrant le coating de

polydopamine par trempage d’un objet dans une solution de dopamine. Image modifiée issue de Lee et al.399

Les tests in vivo en cours sur le modèle d’anévrysme chez le lapin, ont pour but d’évaluer si les flow-diverters Silk avec le peptide P8RI permettent d’accélérer l’endothélialisation du dispositif, de diminuer l’agrégation plaquettaire et de dépôts de fibrine à leur surface et de diminuer l’activité protéolytique au sein du thrombus intra-anévrysmal.

La bio-fonctionnalisation des surfaces des dispositifs utilisés en neuroradiologie grâce à ce système de greffage semble une option prometteuse pour l’optimisation des résultats du traitement endovasculaire des anévrysmes intracrâniens que ce soit par flow-diverter ou éventuellement par coils ou flow-diverter intra-sacculaires.