Dans l’étude NASA, la classification des patients a été particulièrement difficile. Il n’y en a en effet pas de consensus dans la littérature sur la définition d’un mécanisme IgE-médié. Si la libération d’histamine suite à l’activation directe des mastocytes par des substances pharmacologiques (vancomycine, morphine ou atracurium) ne fait pas débat, celle de tryptase est controversée [265, 266]. Dans une étude de 2003, dans le diagnostic de RHA peropératoire IgE médiée (critère diagnostic
58
reposant sur un test cutané positif), la VPP de la tryptase était de 92.6% et sa VPN de 54.3%. L’histamine possédant une demi-vie très courte, et les délais d’obtention des échantillons n’étant pas tous identiques dans l’étude NASA, celle-ci n’a pas été considérée pour la classification sur l’existence d’une voie IgE-médiée des patients NASA. Ont été considérés comme RHA avec une voie IgE-médiée les patients qui ont présenté un test cutané positif à un agent auquel ils ont été exposés, une tryptase élevée (par rapport à la valeur de base [35]) ou, pour les patients n’ayant pas eu de consultation d’allergo-anesthésie, une tryptase supérieure à 14 µg/L selon les anciennes recommandations [267]. Ce dernier critère a été pris en compte devant les valeurs extrêmement élevées de tryptase des six patients concernés (médiane à 127 µg/L [51 ; 274]), associées à des IgE anti-QAM positives pour cinq d’entre eux.
Au total, 31 patients n’avaient, selon ces critères, pas de marqueurs d’une voie IgE-médiée (Figure 28). Les valeurs d’histamine de ces patients étaient faibles, avec une médiane à 11.1 nmol/L [6.2 ; 17.2] (seuls cinq patients présentaient une valeur supérieure à 20 nmol/L, sans IgE anti-QAM associées). Les caractéristiques démographiques de patients avec ou sans voie IgE-médiée n’étaient pas différentes, tant en ce qui concerne l’âge, le sexe que les antécédents. Sur le plan clinique, la présence d’un marqueur de la voie IgE était associé à la survenue d’une RHA grave (p=0.02, test exact de Fisher), avec notamment une hypocapnie, une hypoxie (p<0.0001, test exact de Fisher) et une hypotension artérielle (p=0.004, test exact de Fisher).
Figure 28 : Flowchart des patients cas de l’étude NASA en fonction de l’identification d’un mécanisme IgE- médiée et de la détection d’IgG anti-QAM par ImmunoCAP.
Comme évoqué précédemment, l’incidence des RHA sévères parmi les patients sans voie IgE documentée n’était pas négligeable puisque 8 patients (soit 19%) ont présenté une RHA grade 3 ou un grade 4. La présence d’une RHA à la succinylcholine était supérieure dans le groupe IgE-médié, alors
86 patients cas NASA
Présence d’un ou plusieurs marqueurs de la voie IgE-médiée
NON
31 patients
Présence d’IgG anti-QAM
NON 21 patients OUI 10 patients OUI 55 patients
Présence d’IgG anti-QAM
NON
25 patients OUI
59
que l’injection d’atracurium était supérieure dans le groupe non IgE-médié. De façon intéressante, la survenue d’une RHA sans marqueur de la voie IgE ne corrèle pas avec une augmentation des marqueurs IgG. En effet, parmi les 31 patients sans marqueurs d’une voie IgE médiée, non seulement les IgG anti-QAM par ELISA et par ImmunoCAP étaient inférieurs (p=0.003, test U de Mann & Whitney), mais aussi l’expression de hFcγRIIA et hFcγRIIIB à la surface des PN était également supérieure (p=0.03, test U de Mann & Whitney) par rapport au groupe avec voie IgE médiée. Même en considérant les 10 patients avec des IgG anti-QAM positifs (seuil à 2 mg/L), l’expression de hFcγRIIA et de hFcγRIIIB à la surface des PN n’était pas différente par rapport aux patients sans IgG anti-QAM.
Au sein des patients inclus dans l’étude NASA, les RHA survenant en l’absence de marqueurs d’une voie IgE-médiée ne semblent donc pas être associées à la présence exclusive d’une voie IgG-médiée d’après les marqueurs étudiés. Confirmant les résultats de l’article 3, les RHA induites par l’atracurium sont plus fréquentes dans ces réactions non-IgE médiées. On ne peut évoquer une erreur de diagnostic avec une incidence aussi importante, ce d’autant devant la présence de RHA de grades 3 ou 4. D’autres mécanismes n’ont pas été recherchés dans l’étude NASA, notamment l’influence du complément, pouvant peut-être expliquer ces RHA atypiques.
60
C
ONCLUSIONS ET PERSPECTIVESEn explorant sous différents aspects les RHA peropératoires, ce travail de thèse a permis de répondre à quelques questions mais en à soulever beaucoup d’autres dans un même temps. Alors qu’un antécédent d’asthme est un facteur de risque de mortalité au cours des RHA, il ne semble pas être responsable d’une survenue d’un bronchospasme dans la symptomatologie clinique peropératoire. Cela souligne, chez les patients asthmatiques, la nécessité d’évoquer rapidement le diagnostic de RHA devant l’apparition d’un bronchospasme et d’inciter à l’administration d’adrénaline le cas échéant. En vue d’un diagnostic rapide, nous avons également identifié une valeur de CO2 télé-expiratoire inférieure à 20 mmHg comme un marqueur de sévérité devant faire évoquer, dans un contexte clinique, une RHA de grade 3 ou 4. Même si des validations dans d’autres cohortes sont nécessaires, ces aides au diagnostic rapide des formes sévères de RHA sont essentielles, car la rapidité d’instauration du diagnostic et du traitement spécifique conditionne le pronostic des patients.
De façon intéressante, sur le plan mécanistique, ces RHA sévères sont associées à la présence d’anticorps spécifiques IgE et IgG. Nous avons en effet démontré que non seulement les IgG spécifiques sont présentes aux cours des RHA, mais qu’ils sont aussi associées à des formes sévères et sont capables d’activer les PN après avoir été purifiés. Ces résultats, associés à ceux de l’activation des PN au cours des RHA, évoquent fortement l’implication des PN et des IgG dans les manifestations sévères. Il est possible que la prévalence élevée des IgG anti-QAM sans effet pathologique au cours des RHA modérées soit liée à une affinité plus faible de ces anticorps, cette hypothèse restant à confirmer. La distinction de deux types de RHA, notamment en fonction du curare administré, soulève des interrogations tant sur le plan physiopathologique que sur le plan clinique. Le caractère plus sévère des RHA à la succinylcholine devrait-il inciter les cliniciens à une prise en charge plus agressive ou à tester des traitements anti-PAF si le rôle des IgG et des PN devait être confirmé ? Il serait intéressant de réaliser une étude au même design que l’étude NASA mais incluant des patients bénéficiant de l’injection d’anticorps thérapeutiques afin d’évaluer la contribution des différents types d’anticorps et de cellules dans les réactions observées. Il est peu probable que dans les allergies alimentaires, où les allergènes sont en faibles quantité, les IgG soient impliqués, même si une telle présomption doit être vérifiée. Il semble que l’on puisse distinguer plusieurs mécanismes des RHA en fonction du curare administré : succinylcholine (et probablement rocuronium) engendrant dans la grande majorité des cas des réactions médiées par les anticorps et atracurium avec 50% de réactions médiées par les anticorps et 50% non encore identifiées. Un nombre important de RHA à l’atracurium reste donc toujours non caractérisé sur le plan physiopathologique, ainsi que les patients sans mécanisme IgE et/ou IgG mis en évidence, représentant tout de même un quart des patients de la cohorte de l’étude NASA.
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