Obésité et profil immunitaire du tissu adipeux

 Les neutrophiles

Le rôle des neutrophiles dans l’initiation de l’inflammation liée à l’obésité est bien décrit dans la littérature. En effet chez l’Homme, il a été démontré que les concentrations plasmatiques de myéloperoxydase, de calprotectin (facteur produit majoritairement par les neutrophiles) et de CD66b (un marqueur d’activation des neutrophiles) sont augmentées chez des individus obèses (Nijhuis et al., 2009). Chez la souris, une alimentation riche en graisses multiplie par vingt l’infiltration des neutrophiles dans le TA. Cette infiltration excessive débute après trois jours de nutrition riche en graisses alors que l’infiltration des macrophages est observée après sept jours (Nguyen et al., 2007). Une autre étude montre également qu’une alimentation riche en graisses augmente rapidement les marqueurs des neutrophiles (CD11b, Ly6g, F4/80 et CD11c) dans le TA murin (Talukdar et al., 2012). L’augmentation de la sécrétion d’IL-8 par les adipocytes hypertrophiques semble être le signal de recrutement des neutrophiles. Les

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neutrophiles sécrètent eux-mêmes des cytokines et des chémokines qui faciliteront l’attraction et l’infiltration des macrophages (Talukdar et al., 2012).

 Les lymphocytes T

Dans le TA, les LT constituent la deuxième population immunitaire la plus abondante après les macrophages. L’obésité, en plus d’augmenter leur nombre, est également associée à une dérégulation de la proportion des différents sous-types présents dans le TA. En effet, l’obésité favorise la différenciation des LT vers le sous-type Th1. Cependant leur rôle dans la mise en place de l’état inflammatoire du TA reste mal compris. De manière générale, les Th1 via la sécrétion de l’IFN-γ, favorise l’infiltration des macrophages M1. Il a été montré que des souris obèses déficientes en IFN-γ présentent une inflammation réduite du TA et une amélioration de la sensibilité à l’insuline, sans changement de poids (Rocha et al., 2008). Cependant, l’équipe de Winer et al, a mis en évidence, sur un modèle souris déficientes en LT et nourries avec une alimentation riche en graisse, une élévation de l’inflammation et un plus haut degré de résistance à l’insuline comparé aux souris sauvages. De plus, la restauration de la présence des Th2 spécifiquement diminue le poids des souris, l’inflammation du TA et améliore la sensibilité à l’insuline. L’équipe a finalement démontré que les cellules Th2 sont responsables de la diminution de l’inflammation et de la résistance à l’insuline (Winer et al., 2009).

Chez les individus obèses, le nombre de LT-CD8+ présent dans le TA est multiplié par 2 voire 3 par comparaison au TA d’individus normo-pondérés. De même la sécrétion d’IFN-γ et de granzymes est fortement augmentée dans le TA des souris obèses. De plus, l’infiltration des LT-CD8+ dans le TA précède celle des macrophages (Rausch et al., 2008). En effet, Nishimura et son équipe ont montré qu’une déplétion des LT-CD8+ sur un modèle de rongeur améliore en partie la sensibilité à l’insuline alors que le transfert de LT-CD8+ chez des animaux déficients conduit à une hausse de l’infiltration des macrophages et au développement d’une insulino-résistance (Nishimura et al., 2009). L’infiltration des lymphocytes T-CD8+ semble être un facteur clé pour déclencher la déplétion des lymphocytes Treg. En effet, contrairement aux cellules Th1 et LT-CD8+, le nombre de Treg est diminué dans le TA en cas d’obésité (Feuerer

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et al., 2009). Une déplétion des Treg dans un modèle murin augmente la résistance à l’insuline et la production locale et systémique de cytokines pro-inflammatoires. En revanche, un apport exogène in vivo par injection intra-péritonéale d’IL-2 stimule la population de Treg et augmente l’expression du transcrit et de la protéine IL-10. Plusieurs mécanismes de régulation de l’inflammation du TA par les Treg sont suggérés. D’une part, ils réduisent la polarisation des macrophages en M1 et préviennent la différenciation des LT en Th1 (Feuerer et al., 2009).

 Les lymphocytes B

Le nombre de LB présent dans le TA est augmenté (notamment les LB producteurs d’IgG) au cours de l’obésité. Il a été montré que des souris obèses déficientes en LB retrouvent une sensibilité à l’insuline et réduisent leur état inflammatoire (Winer et al., 2011). Par ailleurs, chez des animaux obèses, les taux d’anticorps IgG2c sont élevés. Inversement, l’injection d’IgG2c chez des animaux sains provoque une augmentation de l’inflammation du TA et le développement d’une insulino-résistance (Winer et al., 2011). Le recrutement des LB précède également celui des macrophages dans le TA, suggérant que la présence des IgG2c pourrait être un facteur impliqué dans la polarisation des macrophages en M1 (Duffaut et al., 2009).

 Les macrophages

Le nombre de macrophages du TA corrèle positivement avec l’IMC, la taille des adipocytes et la production de cytokines pro-inflammatoires (en particulier TNF-α et d’IL-6) (Denison et al., 2010). L’infiltration macrophagique du tissu adipeux au cours de l’obésité semble plus particulièrement impliquée dans le maintien de l’inflammation chronique. En effet, l’infiltration macrophagique se produit relativement tard dans la progression de l’obésité. Sur le modèle souris, il a été démontré que l’obésité induit une augmentation de l’expression d’antigènes spécifiques à la surface des macrophages tels que F4/80, CD11b, CD11c qui signe un phénotype M1. Cependant, ce ne sont pas les macrophages M2 déjà résidants dans le TA qui évoluent vers un phénotype M1. Ce sont les monocytes nouvellement recrutés en grand nombre dans le TA en cas d’obésité qui se différencient en macrophage M1 (Nguyen et al.,

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2007). L’excès de lipides et d’adipokines produit par les adipocytes hypertrophiés semble impliqué dans la différenciation en sous-type M1, via l’activation des récepteurs toll-like (TLR), notamment TLR4. L’activation de TLR4 participe à l’induction d’un stress du réticulum endoplasmique et à l’activation de l’inflammasome chez l’Homme et la souris au cours de l’obésité (Vandanmagsar et al., 2011).

En plus des changements phénotypiques, l’obésité altère aussi la morphologie et la localisation des macrophages. Contrairement aux macrophages M2 répartis dans l’ensemble de la fraction du stroma vasculaire, les sous-types M1 s’agrègent en couronne autour des goutelettes lipidiques des adipocytes nécrotiques. Cette agrégation conduit à la formation des cellules spumeuses (Prieur et al., 2011).

 Les cellules dendritiques

Il a été démontré sur des modèles murins obèses, que l’alimentation riche en gras augmente le contenu en cellules dendritiques (DC) du TA. De plus, l’expression des antigènes spécifique des DC (CDc, CD83) est plus élevée dans le TA sous cutané des individus obèses comparé aux individus contrôles. Des études récentes montrent que l’augmentation des DC dans le TA pourrait jouer un rôle clé dans la différenciation des lymphocytes T au cours de l’obésité par leur propriété de cellules présentatrices d’antigènes (Bertola et al., 2012).

 Les mastocytes

Le nombre de mastocytes est significativement augmenté dans le TA murin et humain au cours de l’obésité. L’infiltration des mastocytes dans le TA semble associée à la présence des macrophages. En effet, des souris déficientes en mastocytes et soumises à une alimentation riche en graisses ne présentent pas d’infiltration excessive de macrophages dans le TA et ont une sensibilité à l’insuline améliorée accompagnée d’une perte de poids. En revanche, la reconstitution de la population en mastocytes sur ce même modèle est suivie d’une résistance à l’insuline (Liu et al., 2009). Il semblerait que l’IL-6 et l’IFN-γ joue un rôle important dans ce processus. En effet, dans des modèles de souris invalidées pour ces gènes, la reconstitution

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de la population de mastocytes n’altère pas la sensibilité à l’insuline.

 Les éosinophiles

L’obésité réduit la proportion d’éosinophiles dans le TA ce qui conduit à une diminution de la différenciation des Th2 et une diminution de la polarisation des M2 favorisant ainsi le statut inflammatoire du TA (Wu et al., 2011). Néanmoins, très peu d’études se sont intéressées aux mécanismes moléculaires impliqués dans les potentiels effets du recrutement des éosinophiles dans le statut inflammatoire lié à l’obésité.

L’ensemble des cellules immunitaires impliquées dans la modulation de l’inflammation sont résumées dans la figure 28.

Figure 28 : Activation chronologique des cellules immunitaires lors de l’inflammation du tissu adipeux