Nutriments

Le glucose est le régulateur le plus important de la sécrétion d’insuline. Différents mécanismes reliant l’élévation du glucose à la sécrétion d’insuline ont été proposés dans la littérature. Le détail des mécanismes impliqués est présenté dans les sections suivantes.

Les acides gras n’induisent pas à eux seuls la sécrétion d’insuline par les cellules β pancréatiques. Cependant les acides gras, sous forme de diverses molécules lipidiques, sont importants pour que la sécrétion d’insuline en réponse au glucose soit adéquate. De fait, la carence en acides gras diminue la sécrétion d’insuline en réponse au glucose (Stein et al. 1996) alors qu’une exposition de courte durée des cellules β aux acides gras augmente significativement celle-ci (Stein et al. 1997; Nolan et al. 2006b). L’amplification de la sécrétion d’insuline par les acides gras est proportionnelle à leur degré de saturation et dépendante de la longueur de leur chaîne aliphatique (Prentki et al. 1992; Stein et al. 1997). En effet, le métabolisme intracellulaire des acides gras à longue chaîne conduit à la production de facteurs de couplage métabolique régulant la sécrétion d’insuline. Différentes voies métaboliques et signalétiques sont impliquées dans la régulation par les acides gras de la sécrétion d’insuline induite par le glucose. Tout d’abord, deux processus requièrent le métabolisme intracellulaire des acides gras : la voie du malonyl-CoA et le cycle des triglycérides/acides gras libres (voir Section II C) (Nolan et al. 2006b). Ces deux voies métaboliques conduisent à la production de molécules lipidiques signalétiques comme les acyl-CoA à longues chaînes (LC-CoA) et le DAG (Prentki 1996; Prentki et al. 2002) qui

favorisent la sécrétion d’insuline. Le processus de lipolyse serait aussi impliqué (Peyot et

al. 2004; Nolan et al. 2006a). Cependant, les mécanismes reliant le métabolisme des acides

gras à l’exocytose des vésicules d’insuline demeurent à être précisés.

Des études ont démontré plus récemment l’expression par les cellules β pancréatiques d’un récepteur couplé aux protéines G, le GPR40, qui est activé par les acides gras à longues chaînes. L’activation par les acides gras du récepteur GPR40 conduit à une augmentation de la concentration des ions calciques et favorisent l’exocytose des vésicules d’insuline (Briscoe et al. 2003; Itoh et al. 2003). Le rôle de GPR40 dans la régulation de la sécrétion d’insuline par les acides gras a été confirmé dans un modèle de souris déficientes en GPR40 (Steneberg et al. 2005; Latour et al. 2007). La liaison des acides gras au récepteur serait responsable d’environ 50 % de l’augmentation de la sécrétion d’insuline en présence des acides gras. Bien que le mécanisme exact demeure à être caractérisé, il semble que le métabolisme du glucose et des acides gras ne soient pas impliqués (Alquier et al. 2009). Une voie signalétique impliquant la phospholipase C et l’inositol phosphate conduirait à l’augmentation du [Ca2+

]i régulant l’exocytose des

vésicules d’insuline (Fujiwara et al. 2005; Shapiro et al. 2005; Alquier et al. 2009). Ainsi, les acides gras augmentent la sécrétion d’insuline induite par le glucose par différents mécanismes impliquant notamment le métabolisme intracellulaire des acides gras et l’activation du récepteur GPR40.

Certains acides aminés affectent aussi la sécrétion d’insuline, soit de par leur métabolisme ou soit de par un effet direct sur l’exocytose des vésicules d’insuline. Par exemple, la leucine et la glutamine active la sécrétion d’insuline de par leur métabolisme. En effet, le métabolisme de la leucine conduit à la formation d’acétyl-CoA dans la mitochondrie qui est ensuite métabolisé à travers le cycle de Krebs. De plus, la leucine active la glutamate déshydrogénase et favorise la formation de l’α-cétoglutarate à partir de la glutamine (Sener et Malaisse 1980). L’α-cétoglutarate produit entre ensuite dans le cycle de Krebs, par voie anaplérotique, afin d’être métabolisé. Ainsi, la combinaison de la leucine et de la glutamine conduit à l’activation du métabolisme mitochondrial de par la formation

de l’acétyl-CoA combiné à l’anaplérose, résultant par une stimulation de la sécrétion d’insuline à des niveaux similaires à ceux induit par le glucose. Le mécanisme précis par lequel le métabolisme mitochondrial de la leucine et de la glutamine stimule la sécrétion de l’insuline demeure cependant à être déterminé, mais implique fort probablement la production de facteurs de couplage métabolique (Newsholme et al. 2007). De leur côté, l’arginine et l’alanine induisent la sécrétion d’insuline par un effet ionique. De fait, les charges positives de ces acides aminés déclenchent la dépolarisation de la membrane plasmique (Henquin et Meissner 1986; Blachier et al. 1989), ce qui conduit à l’exocytose des vésicules d’insuline.

L’étroite relation entre les métabolismes du glucose, des acides gras et des acides aminés a conduit les Drs Nolan et Prentki à suggérer le modèle des trois cycles, illustré à la Figure 11 (Nolan et Prentki 2008). Le modèle des trois cycles représente la détection de l’abondance des nutriments par les cellules β combinée à la transduction des signaux métaboliques nécessaires à la régulation adéquate de la sécrétion d’insuline. Plus précisément, le métabolisme du glucose induit la sécrétion d’insuline en produisant des facteurs de couplage métabolique à travers trois principaux processus : soit i) l’oxydation, ii) l’anaplérose et iii) la production du glycérol-3-phosphate utilisé par cycle des triglycérides/acides gras libres. Dans le premier cycle (i), le métabolisme du glucose à travers la glycolyse et le cycle de Krebs qui conduit à la production de l’ATP par le cycle de Krebs et possiblement d’autres facteurs de couplage métabolique comme les ROS (de l’anglais reactive oxygen species). Dans le deuxième cycle (ii), l’entrée du glucose dans le cycle de Krebs via la voie anaplérotique conduit à la production du NADPH et du malonyl- CoA par le cycle du pyruvate (voir Section III, D et E). Finalement, le métabolisme du glucose à travers la glycolyse conduit à la production, à partir du dihydroxyacétone phosphate, du glycérol-3-phosphate important pour le troisième cycle (iii), le cycle des triglycérides/acides gras libres. Ce cycle conduit à la production de molécules lipidiques signalétiques telles que le DAG aussi impliquées dans la régulation de la sécrétion d’insuline.

Figure 11 : Le modèle des trois cycles couplant les signaux métaboliques à la régulation de la sécrétion d’insuline en réponse aux nutriments

(Provenant de Nolan et Prentki, Trends in Endocrinology and Metabolism, 2008 19 ; 285- 91 ; voir texte pour la discussion. Abréviations utilisés dans ce schéma: DAG, diacylglycérol ; DHAP, dihydroxyacétone phosphate ; FFA, acides gras libres ; GL/FA cycle, cycle des triglycérides/acides gras libres; Gln, glutamine ; Gly3P, glycérol-3- phosphates ; LC-CoA, acides gras à longues chaînes couplés à la coenzyme A ; Leu, leucine ; LSM, molécules lipidiques signalétiques ; Mal-CoA, malonyl-CoA ; MCFx, facteurs de couplage métabolique à être identifiés ; Pyr, pyruvate ; TCA, cylces des acides tricarboxyliques (cycle de Krebs).)

Le métabolisme des acides gras et de certains acides aminés, comme la leucine et la glutamine, se combine ensuite à celui du glucose afin de réguler précisément la sécrétion d’insuline en fonction de l’abondance de ces nutriments. Ainsi, les acides gras, suite à leur activation en acyl-CoA, activent le cycle des triglycérides/acides gras libres afin de favoriser la production de molécules lipidiques signalétiques. De leur côté, le métabolisme de la leucine et de la glutamine active le métabolisme mitochondrial en produisant de l’acétyl-CoA et de l’α-cétoglutarate (voir ci-dessus), ce qui pourrait conduire à la production de facteurs de couplage métabolique. Ainsi, les métabolismes du glucose, des acides gras et de certains acides aminés sont étroitement inter-reliés afin de réguler adéquatement la sécrétion de l’insuline.