Malonyl-CoA

Le malonyl-CoA est un métabolite produit dans le cytoplasme à partir de l’acétyl- CoA. L’acétyl-CoA carboxylase (ACC) est l’enzyme impliquée dans la conversion de l’acétyl-CoA en malonyl-CoA tandis que la malonyl-CoA décarboxylase (MCD) catalyse la dégradation du malonyl-CoA en acétyl-CoA. À cause de son effet inhibiteur sur la CPT-1, le malonyl-CoA joue un rôle déterminant dans le contrôle du métabolisme des acides gras (voir section II C).

Le rôle du malonyl-CoA à titre de facteur de couplage métabolique dans la régulation de la sécrétion d’insuline a été suggéré par les Dr Corkey et Prentki (Corkey et

al. 1989; Prentki et al. 1992). Ce modèle prédit que le malonyl-CoA, provenant du

métabolisme mitochondrial du glucose, redirige le métabolisme des acides gras vers les produits d’estérification afin de produire des molécules lipidiques signalétiques contrôlant la sécrétion d’insuline. Ainsi, le malonyl-CoA serait impliqué dans la régulation de la sécrétion d’insuline induite par le glucose, mais serait aussi responsable, du moins en partie, de l’effet de potentialisation des acides gras sur les niveaux d’insuline sécrétés en réponse au glucose (Nolan et al. 2006b).

Diverses études supportent l’hypothèse que le malonyl-CoA est un facteur de couplage métabolique liant le métabolisme du glucose à la sécrétion d’insuline. Tout d’abord, la mesure des niveaux de malonyl-CoA dans différentes lignées de cellules β pancréatiques démontre qu’ils augmentent en réponse au glucose (Corkey et al. 1989; Liang et Matschinsky 1991; Prentki et al. 1992; Roduit et al. 2004) et qu’ils corrèlent avec la stimulation de la sécrétion d’insuline (Farfari et al. 2000). Par la suite, l’utilisation d’outils de biologie moléculaire a permis d’étudier l’effet de la variation des niveaux de malonyl-CoA sur la sécrétion d’insuline en réponse au glucose. Dans une première étude, la diminution de l’expression de ACC dans les cellules β pancréatiques INS-1 a conduit à une réduction des niveaux de malonyl-CoA, à une augmentation de l’oxydation des acides gras ainsi qu’à une diminution de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose (Zhang et Kim 1998). Dans une deuxième étude, Roduit et al (2004) ont surexprimé l’enzyme qui dégrade

le malonyl-CoA, soit la MCD, dans les cellules β pancréatiques INSr3. La surexpression de MCD a conduit à une diminution de plus de 75% des niveaux de malonyl-CoA couplée à une réduction de plus de 45% de la sécrétion d’insuline induite par le glucose. À noter, la surexpression de MCD a favorisé le métabolisme des acides gras à travers l’oxydation et a diminué la formation des produits d’estérification en réponse au glucose. La surexpression de MCD dans les cellules isolées d’îlots pancréatiques de rats a aussi mené à une diminution de la sécrétion d’insuline (Roduit et al. 2004). Ces études suggèrent donc que les niveaux de malonyl-CoA dans les cellules β sont importants pour que la sécrétion d’insuline en réponse au glucose soit adéquate.

Par la suite, le groupe du Dr Hegardt a testé l’implication du malonyl-CoA dans la régulation du métabolisme des acides gras et de la sécrétion d’insuline (Herrero et al. 2005). Basé sur le fait que le malonyl-CoA est un inhibiteur allostérique de la CPT-1 (McGarry et Brown 1997), ils ont surexprimé dans les cellules β pancréatiques une forme mutante de CPT-1 qui est insensible au malonyl-CoA. Leurs résultats démontrent que l’expression de la forme mutée de CPT-1 n’affecte pas l’augmentation des niveaux de malonyl-CoA en réponse au glucose, mais résulte par une élévation de l’oxydation des acides gras, ainsi qu’une diminution de la sécrétion d’insuline induite par le glucose. L’effet de la potentialisation de la sécrétion d’insuline par les acides gras est aussi réduit dans ces conditions. Cette étude soutient donc l’hypothèse que le malonyl-CoA contrôle la sécrétion d’insuline via l’inhibition de la CPT-1 et la régulation du métabolisme des acides gras.

Le modèle du malonyl-CoA a cependant été remis en question. Deux études ont rapporté que la surexpression de MCD dans les cellules β pancréatiques n’affectait pas la sécrétion d’insuline malgré une réduction significative des niveaux de malonyl-CoA (Antinozzi et al. 1998; Mulder et al. 2001). La différence dans les résultats obtenus est due aux conditions expérimentales utilisées dans ces études, i.e. l’absence versus la présence d’acides gras dans le milieu d’incubation. En effet, le modèle du malonyl-CoA prédit que l’augmentation de la concentration en glucose conduit à une redirection du métabolisme des

acides gras vers les produits d’estérification afin de produire des molécules lipidiques signalétiques. Ainsi, la présence d’acides gras dans le milieu d’incubation des cellules β est essentielle afin de déterminer le rôle du malonyl-CoA dans la régulation de la sécrétion d’insuline induite par le glucose (Roduit et al. 2004).

Figure 13 : Le rôle du malonyl-CoA dans la sécrétion d’insuline (voir le texte pour les détails)

Le détail du modèle malonyl-CoA/acides gras est présenté à la Figure 13. Suite à son entrée dans les cellules β pancréatiques, le glucose est métabolisé en pyruvate par la glycolyse. Le pyruvate ainsi formé est transporté dans la mitochondrie afin d’être métabolisé par le cycle de Krebs. Le pyruvate entre dans le cycle de Krebs via la PDH afin de produire de l’ATP ou via la PC afin de favoriser l’accumulation de certains intermédiaires métaboliques du cycle de Krebs. Ce dernier processus, nommé anaplérose, conduit à l’accumulation du citrate dans la mitochondrie puis à son exportation dans le cytoplasme. Une fois dans le cytoplasme, le citrate est métabolisé successivement par

l’ATP-citrate lyase (ACL) et l’ACC afin de produire du malonyl-CoA. L’augmentation des niveaux de malonyl-CoA en réponse au glucose conduit à l’inhibition allostérique de la CPT-1 et résulte en la réduction de l’entrée des acides gras dans la mitochondrie afin d’être oxydés. Le métabolisme des acides gras est ainsi redirigé vers les produits d’estérification et vers le cycle triglycérides/acides gras libres. Ce changement dans le métabolisme des acides gras en réponse à une élévation du glucose conduit à la production de diverses molécules lipidiques et favorise certains processus métaboliques qui sont impliqués dans la régulation de la sécrétion d’insuline, comme le DAG, les LC-CoA, la lipolyse et le cycle des triglycérides/acides gras libres (Nolan et al. 2006b). Le détail du mécanisme reliant les molécules lipidiques signalétiques à l’exocytose des vésicules d’insuline demeure à être déterminé.