Nouvelles thérapies :

Le blocage de la synthèse ou de l’action des stéroïdes sexuels pourrait permettre de diminuer les doses de glucocorticoïdes. Les résultats préliminaires d’un essai en cours ont montré qu’un schéma thérapeutique à quatre médicaments comprenant de l’hydrocortisone à faible dose, de la fludrocortisone, de la testolactone (un inhibiteur de l’aromatase qui empêchera la fusion épiphysaire induite par les œstrogènes) et du flutamide (un antagoniste des récepteurs des androgènes qui empêchera la virilisation) réduit le taux de progression de l’âge osseux et le ralentissement du poids et de la vitesse de croissance, par rapport à un schéma thérapeutique standard d’hydrocortisone et de fludrocortisone à plus forte dose.

Au cours des deux années de suivi, aucun effet indésirable grave n’a été observé chez les enfants affectés traités avec ce schéma thérapeutique à quatre médicaments, bien que ce groupe ait eu une incidence plus élevée de puberté centrale précoce. Les antagonistes de l’hormone libérant de la corticotropine pour réduire l’hyperstimulation surrénalienne et la carbénoxolone pour augmenter les taux de cortisol biodisponible représentent d’autres modes de

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Un autre petit, bref essai clinique de l’hormone de croissance pour favoriser la croissance avec un analogue de la gonadolibérine pour retarder la puberté centrale a montré un certain potentiel pour augmenter la taille adulte.

Aucune de ces thérapies expérimentales ne peut être recommandée comme traitement standard.

La surrénalectomie laparoscopique avec remplacement de stéroïdes à faible dose a également été essayée comme alternative au traitement médical standard.

Les partisans soutiennent que la maladie d’Addison est plus facile à traiter que l’hyperplasie congénitale des surrénales et interfère moins avec la croissance et la puberté. Pour les patientes, l’élimination de l’excès d’androgènes surrénaliens pourrait réduire l’hirsutisme et d’autres symptômes similaires. Les opposants estiment que la surrénalectomie est une approche trop radicale pour une maladie pouvant être traitée médicalement et laisse le patient plus susceptible de mourir subitement. Une surrénalectomie n’empêcherait pas le développement de repos surrénaliens gonadiques causés par des taux élevés de corticotropine. De plus, la perte de sécrétion de déhydroépiandrostérone surrénalienne peut avoir des effets néfastes sur l’humeur et augmenter la fatigue.

La mise en œuvre d’une telle approche pour cette maladie, ainsi que pour d’autres maladies métaboliques, attend un système d’administration sûr, efficace et stable spécifique au tissu.

b/ Thérapie génique et cellulaire comme nouvelles approches pour le traitement de l’HCS

L’hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) par déficit en 21-hydroxylase a pour conséquence des taux plasmatiques d’aldostérone et de

cortisol très bas et une hypersécrétion d’androgènes. Les patients doivent suivre un traitement médical substitutif et freinateur afin de prévenir le risque d’insuffisance surrénalienne aiguë et de freiner la production d’androgènes. Cependant, ces traitements sont difficiles à optimiser et une augmentation de la mortalité chez ces patients a été démontrée.

Face à ce constat, un modèle murin de transplantation de cellules cortico-surrénaliennes en sous-cutanée a été développé dans des chambres pré-implantées. Ont été préparées des cellules cortico-surrénaliennes humaines issues de deux patients âgés de 2 et 43 ans avec une HCS qui avaient dû bénéficier d’une surrénalectomie bilatérale. Suite à leur mise en culture, ces cellules produisent de la 17-OH progestérone mais pas de cortisol même sous stimulus ACTH. Le transfert du gène CYP21A2 codant pour la 21-hydroxylase à l’aide de particules lentivirales restaure la capacité de ces cellules à secréter du cortisol. Les cellules transfectées produisent aussi del ’aldostérone ce qui représente un intérêt non négligeable dans la perspective d’une application humaine. La transplantation de ces cellules dans les chambres pré-implantées chez les souris Scid surrénalectomisées a permis la survie de ces animaux qui, sans transplantation, décèdent. La fonction des greffons a été validée par la présence de cortisol et d’aldostérone dans le plasma.

Ces résultats montrent dans un modèle préclinique qu’une alternative à la supplémentation hormonale des patients atteints d’une HCS semble possible. [109]

Les résultats les plus défavorables chez les patients atteints d’une hyperplasie surrénalienne congénitale sont attribués au déséquilibre hormonal ou

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Le développement de nouvelles thérapies améliorées qui ciblent différents aspects de la physiopathologie de l’hyperplasie surrénalienne congénitale sont en cours et leur efficacité pour le traitement d’un 21OH déficience classique sont en cours d’études.

Une des approches thérapeutiques est de remplacer la cortisol d’une manière physiologique. Le remplacement du cortisol circadien pourrait permettre un meilleur contrôle de l’ACTH et de ce fait de la sécrétion de stéroïdes surrénaliens. Une version modifiée de la préparation d’hydrocortisone orale a baissé avec succès les niveaux d’androgènes chez les patients et diminué la dose équivalente d’hydrocortisone en utilisant un régime de deux fois par jour dans une étude phase 2 de 16 patients avec une déficience 21OH classique. Une étude 153 phase 3 est actuellement en cours (NCT02716818).

Une injection continue d’hydrocortisone en sous-cutané via une pompe à insuline mimant le rythme du cortisol circadien, a de même montré la suppression adéquate d’ACTH chez les patients avec un total d’hydrocortisone plus faibles comparé au traitement conventionnel, et une meilleur qualité de vie et une diminution de la fatigue chez 8 patients avec une déficience 21OH classique.

Le taux des comorbidités de longue date, telles que l’insulino-résistance, est resté pratiquement inchangé après 6 mois, ce qui suggère qu’une intervention précoce est essentielle et que d’autres approches pourraient être plus nécessaires pour traiter des comorbidités bien établies. Étant donné que l'ACTH est le principal facteur d'accumulation excessive de stéroïdes, des stratégies de réduction de l'ACTH sont à l'étude.

Une étude de phase 1 de démonstration de principe avec un antagoniste des récepteurs du type 1 du facteur de libération de la corticotropine, a abaissé les concentrations matinales d'ACTH ou de 17OHP chez six des huit participantes présentant un déficit classique en 21OH après une seule dose. De futurs essais multi-doses sont nécessaires.

Un blocage pharmacologique ou une inhibition de la synthèse des stéroïdes sexuels chez les enfants pré-pubères ou les femmes recevant un traitement

hormonal substitutif permettrait un remplacement plus faible des

glucocorticoïdes dans les formes virilisantes de l'hyperplasie congénitale surrénalienne. Cette approche a été étudiée chez 28 enfants pré-pubères présentant un déficit classique en 21OH en utilisant un inhibiteur anti-androgène et l'aromatase en combinaison avec une dose plus faible d'hydrocortisone et de fludrocortisone et a permis de normaliser la croissance sur 2 ans. L’inhibition pharmacologique de la synthèse des stéroïdes sexuels a également été testée chez des femmes adultes présentant une hyperplasie congénitale surrénalienne et recevant une hormone gonadique de substitution dans le cadre d’une étude de phase 1 à phase progressive portant sur l’abiratérone, puissant inhibiteur du CYP17A1. Des résultats prometteurs ont été signalés lorsque des concentrations d’androstènedione normalisées chez cinq des six femmes après l’abiratérone ont été ajoutées à des doses physiologiques de glucocorticoïdes et de fludrocortisone. L'inhibition pharmacologique de la synthèse des stéroïdes sexuels est également à l'étude avec un inhibiteur de l'acyl-coenzyme A: cholestérol-O-acyltransférase 1 (NCT02804178) dans le cadre d'une étude de phase 2 sur le déficit classique en 21OH.

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Les inhibiteurs d'enzymes surrénaliennes ayant des propriétés

adrénolytiques pourraient être utiles dans le traitement de l'hyperplasie congénitale des surrénales. Le mitotane inhibe les CYP11B1 et CYP11A1 et est adrénolytique avec une utilisation à long terme. La mitotane a été utilisée avec succès pour réduire la TART et restaurer la fertilité chez un homme âgé de 29 ans présentant un déficit en 21OH classique. Cependant, en raison des multiples effets toxiques du mitotane, il est nécessaire de développer des traitements alternatifs pour l'adrénolyse.

L'hyperplasie congénitale des surrénales est une maladie monogénique. Par conséquent, une thérapie génique utilisant des technologies à base de cellules et d'édition génétique pourrait permettre de rétablir une stéroïdogenèse défectueuse.

La transplantation surrénalienne avec une nouvelle technologie utilisant des cellules corticosurrénaliennes bovines a été couronnée de succès dans des modèles animaux d'insuffisance surrénalienne.

Les futurs progrès technologiques et génétiques pourraient permettre de guérir l'hyperplasie congénitale des surrénales. [110]

3.2. Chirurgicaux

En dehors des désordres métaboliques et endocriniens qui nécessitent une prise en charge pédiatrique spécifique dès la naissance, les enfants atteints d'hyperplasie congénitale des surrénales doivent être confiés rapidement à un chirurgien pédiatre afin d'améliorer l'apparence esthétique des organes génitaux externes et de créer les conditions anatomiques pour permettre une fonction sexuelle pendant la vie adulte.

Il n'existe pas de consensus concernant la prise en charge chirurgicale de ces enfants. Si la majorité des chirurgiens préfèrent réaliser une reconstruction chirurgicale complète pendant les premiers mois de vie, d'autres proposent de la repousser ultérieurement.

3.2.1. Chirurgie de féminisation: 3.2.1.1. Principes généraux:

En tenant compte de la situation anatomique précédemment décrite, la correction chirurgicale des hyperplasies congénitales des surrénales doit répondre à trois impératifs :

- La vaginoplastie: L'ouverture de la cavité vaginale au plancher pelvien qui est certainement la partie la plus difficile de toute l'intervention lorsque le cul-de-sac vaginal est très haut situé (sinus uro-génitaux longs) ;

- La clitoridoplastie: La réduction de la taille du clitoris qui doit être combinée à un amarrage du gland (clitoris) aux plans profonds, avec préservation de sa vascularisation et de son innervation;

- L'abaissement des deux grandes lèvres et la périnéoplastie: qui est une phase importante si l'on considère l'apparence esthétique ultérieure.

La correction chirurgicale est habituellement programmée entre l'âge de 2 et 6 mois, principalement pour des raisons psychologiques concernant à la fois les parents et l'enfant. Il est certainement assez traumatisant pour la mère de voir sa fille avec des organes génitaux externes anormaux à chaque change. Certains chirurgiens préfèrent différer la vaginoplastie à l'âge de la puberté pour limiter les risques de sténose vaginale, et se contentent d'une simple périnéoplastie pendant les premiers mois de vie.

82 3.2.1.2. Vaginoplastie: [111]

Une sonde de Foley F6 est placée dans le cul de sac vaginal pour faciliter son identification lors de la dissection, mais parfois l'orifice vaginal est complètement fermé et l'introduction de la sonde est impossible.

La dissection et la séparation du vagin du sinus urogénital constituent l’étape la plus difficile de l'intervention, en particulier lorsque le confluent urogénital est haut situé. L'ouverture de l'urètre est fermée par des points séparés avec du fil absorbable (polyglactine 6-0) sur une sonde urinaire maintenue dans la vessie cinq à sept jours.

La dissection d’un lambeau prélevé de la muqueuse du prépuce avec son pédicule vasculo-nerveux doit être effectuée après avoir mesuré la distance entre le cul de sac vaginal et le périnée. Ce lambeau, large normalement de 14 à 18 mm et extensible, peut être étendu à la surface extérieure du prépuce, si la muqueuse est très étroite. Ensuite, il est tubulisé sur une sonde rectale (F18 ou 20). Le bord proximal du tube du prépuce est suturé à la cavité vaginale supérieure et son bord distal à la peau périnéale. En cas de sinus urogénital bas situé (moins de 2 cm), l'utilisation d’un lambeau préputial seul est souvent suffisante. Cependant, lorsque le sinus urogénital est très haut situé, cette technique est associée à une mobilisation totale du sinus urogénital. La sonde rectale placée dans le néovagin est coupée à 10 mm du vagin et laissée trois à cinq jours en post-opératoire.

Au terme de cette intervention, le reste de la peau clitoridienne est utilisé pour créer les petites lèvres selon le procédé de Bailez et al [112].

Cette technique de vaginoplastie, est plus physiologique que d'autres techniques, du fait de l'utilisation d’une muqueuse similaire à celle d’une vraie paroi vaginale, un épithélium pavimenteux stratifié non kératinisé, une paroi qui ne contient pas de follicules pilo-sébacés, ce qui lui donne un avantage par rapport à la peau du périnée qui contient des poils, des glandes sébacées et du tissu sous-cutané, source de fibrose. En outre, le prépuce est très riche en terminaisons nerveuses érogènes [113] et contient les bandes striées de Taylor, une zone importante pour la sensation érogène [114]

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Figure 19: Lignes d'incisions et reconstruction du périnée.

*En haut : Hyperplasie congénitale des surrénales: aspect du périnée et lignes d'incision. *Au milieu : Hyperplasie congénitale des surrénales: dissection du périnée.

Figure 20: Approche sagittale postérieure des sinus uro-génitaux

3.2.1.3. Clitoridoplastie: [111]

La correction chirurgicale d’une hypertrophie du clitoris doit être réalisée le plus tôt possible, et ceci pour permettre un bon développement de l'identité sexuelle de l’enfant, et le but d'une correction chirurgicale est de créer un phénotype féminin, correspondant au genre.

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à 11h et à 1h. Au niveau du gland, les nerfs et les vaisseaux forment un vaste réseau autour de l'extrémité des corps caverneux, à point de départ postérieur.

Gearhart et al [115] ont démontré l’existence d'une réponse

électromyographique génitale au niveau du gland après stimulation du pédicule vasculo-nerveux, à la fois avant et après réduction du clitoris.

Le patient est placé en position de lithotomie pour une meilleure exposition du périnée. Un fil tracteur 4-0 est placé à travers le gland. Après l'incision sub-coronale périphérique, la totalité de l'enveloppe de peau du phallus est rétractée vers la base. Un garrot en caoutchouc ou fait d’une sonde urinaire type Folley F6, est placé à la base du clitoris ou du pénis. La face dorsale des corps caverneux est exposée, deux incisions longitudinales et parallèles sont réalisées à 2 et 10 heures. Ces incisions traversent tout le fascia de Buck, jusqu'à voir la tunique albuginée. Puis, à l’aide de ciseaux fins, on passe au contact de la tunique albuginée pour soulever le fascia de Buck et le pédicule vasculo-nerveux dorsal du gland qui reste attaché à ce fascia (la dissection doit rester au contact de la tunique albuginée pour éviter de blesser le pédicule vasculo-nerveux). Cette dissection doit être étendue dans les deux sens, proximal et distal. Lorsque la totalité du pédicule est libéré, on peut facilement et sans aucun risque séparer le gland des corps caverneux, et ce gland ne reste attaché que par son pédicule. La libération complète du gland et de son pédicule vasculo-nerveux, facilite énormément le geste chirurgical. Elle nous permet de réaliser une réduction importante et symétrique de la longueur et du diamètre des corps caverneux, et ceci par une résection après marquage de la partie interne et distale de ces corps, puis réunir les deux corps restants par deux hémi-surjets au fil fin non résorbable.

Le gland libéré, sous forme d'un capuchon, est souvent volumineux, nécessitant une réduction de sa taille, celle-ci se fait par une incision longitudinale réalisée sur la ligne médiane de la paroi antérieure, qui nous permet d'effectuer une réduction harmonieuse par une excision des bords distaux. Ces excisions dépendent de la taille du gland. Ensuite, le gland est reconstruit et fixé à l'extrémité des corps caverneux en utilisant du fil 6-0.

Figure 21: Clitoridoplastie.

1 : l’organe péno-clitoridien.

2 : Dissection du pédicule neuro-vasculaire dorsal et de la plaque urétrale ventrale.

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3.2.1.4. Périnéoplastie:

Une foie le vagin ouvert au périnée et la clitoridoplastie achevée, les deux petites lèvres sont reconstruites et les deux grandes lèvres abaissées. La reconstruction des petites lèvres fait appel au fourreau cutané du bourgeon génital. Une incision longitudinale est réalisée jusqu’au pubis pour créer deux lambeaux. Ces lambeaux cutanés sont abaissés de part et d’autre du clitoris, de l’introïtus vaginal et amarrés au lambeau de Fortunoff.

Figure 23: Aspect pré et postopératoire à moyen et long terme d’une fille avec hyperplasie congénitale des surrénales

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Figure 24: Reconstruction des petites lèvres et plastie des grandes lèvres (A, B). Aspect final (C)

3.2.1.5. Soins post-opératoires:

Une sonde de Foley est laissée en place pendant 7 à 10 jours. La mèche vaginale est retirée au deuxième jour post-opératoire. Une antibiothérapie de couverture est préconisée pendant l'intervention et sera poursuivie pendant quelques jours.

La pulvérisation d'antiseptiques locaux (Chlorhexidine aqueuse) sur les sutures périnéales est recommandée après chaque change afin de laisser la zone de suture parfaitement propre. Le capuchon clitoridien devient souvent ischémique et œdémateux dans les heures qui suivent la chirurgie mais, quelques jours plus tard, son aspect redevient tout à fait normal. Les dilatations vaginales post-opératoires ne sont plus recommandées parce qu'elles sont mal acceptées aussi bien par les parents que par l'enfant.