Depuis quelques années, l’identification des voies de signalisation dans les chondrosarcomes
et des études précliniques ont mené à l’identification de cibles potentielles pour des essais
cliniques (Tableau III).
1- Inhibition des voies de survie
La régulation de la voie PI3K/Akt est souvent augmentée dans les cancers et peut inhiber
l’apoptose et induire la prolifération cellulaire. Au sein des chondrosarcomes, la voie PI3K/Akt
est activée. Un essai clinique de phase I a été mené chez 10 patients présentant un chondrosarcome. La combinaison du perifosine, un inhibiteur du recrutement membranaire
d’Akt, avec du gemcitabine a permis de diminuer la taille de la tumeur de 17% uniquement
chez un patient (van Oosterwijk et al., 2013).
mTOR est un point de convergence de plusieurs voies impliquées dans la synthèse protéique et la prolifération cellulaire. Un essai clinique comprenant 10 patients atteints de chondrosarcomes non résécables traités avec du sirolimus, un inhibiteur allostérique de la voie mTOR, et du cyclophosphamide a montré un taux de contrôle de la maladie de 70% (Bernstein-Molho et al., 2012). De plus, un essai clinique de phase I/II a été mené afin de tester la capacité du
temsirolimus, un autre inhibiteur de la voie mTOR, à potentialiser l’effet cytotoxique de la
doxorubicine liposomale chez des patients atteints de chondrosarcome (Thornton et al., 2013).
La signalisation Src peut également induire l’expression de HIF-1α et favoriser la survie
cellulaire. Dans les chondrosarcomes, la signalisation de Src est augmentée et son inhibition par un inhibiteur tyrosine kinase, le dasatinib, induit la diminution de la prolifération cellulaire
(Schrage et al., 2009). Cependant, dans un essai de phase II, aucune réponse n’a été obtenue
après un traitement au dasatinib chez des patients atteints de chondrosarcome (van Oosterwijk et al., 2013).
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2- Inhibition de la voie de développement Hedgehog
La signalisation hedgehog est active dans les chondrosarcomes centraux. Cette voie est un événement précoce dans la formation et la progression tumorale soulevant la possibilité que le ciblage thérapeutique des voies de signalisation hedgehog puisse être utilisé pour induire les cellules à un état plus différencié et moins agressif (Bovée et al., 2010).
Un essai clinique de phase II randomisé utilisant de l’IPI-926, un puissant analogue de la
cyclopamine, un inhibiteur de la voie hedgehog, chez des patients présentant un
chondrosarcome métastasique ou localement avancé a été arrêté par manque d’efficacité (van
Oosterwijk et al., 2013). Un deuxième essai a été mené avec du vismodegib (GDC-0449), un inhibiteur compétitif à la cyclopamine, et a montré une certaine efficacité dans un sous-groupe de chondrosarcomes conventionnels de grade I ou II (Italiano et al., 2013).
3- Ciblage des voies de l’apoptose
Les protéines anti-apoptotiques (Bcl-2 et Bcl-xL) sont augmentées dans les chondrosarcomes. Une autre protéine anti-apoptotique non apparentée à la famille Bcl-2, la survivine y est également fortement exprimée. Ces données indiquent un mécanisme de défense efficace dans lequel les cellules de chondrosarcome préviennent la mort cellulaire programmée en réponse à des signaux de stress tels que des dommages à l'ADN.
Lors d’un essai de phase I, un patient atteint d’un chondrosarcome présente une rémission
complète avec un traitement au dulanermin (rhApo2L/TRAIL), un antagoniste des récepteur de
mort 4 (DR4) et 5 (DR5) (Subbiah et al., 2012). L’apomab (PRO95780), un anticorps
monoclonal dirigé contre DR5, réduit de 20% la maladie chez un patient atteint d’un
chondrosarcome (Camidge, 2008) mais n’a aucune efficacité lors d’un essai de phase II.
Le résultat prometteur du dulanermin montre que la restauration de la machinerie apoptotique peut avoir un fort potentiel thérapeutique dans les chondrosarcomes. Cependant, du fait que les chondrosarcomes expriment fortement les protéines anti-apoptotiques, une approche multi-ciblée devrait être plus efficace.
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Tableau III : Récapitulatif des différentes cibles contre les chondrosarcomes et des stratégies thérapeutiques au cours d’essais cliniques dans les chondrosarcomes (adapté de
van Oosterwijk et al., 2013) .
Cible Médicament Mécanisme d’action Identifiant essai clinique
PI3K/Akt Perifosine Inhibition du recrutement membranaire d’Akt NCT00401388
mTOR Sirolimus Inhibition de la voie mTOR
Src Dasatinib Inhibiteur de petite molécule kinase NCT00464620
PDGF
Sunitinib Inhibiteur de récepteur tyrosine kinase multi-cible NCT00474994
Imatinib Pazopanib
Inhibiteur compétitif tyrosine kinase Bloque l’autophosphorylation des récepteurs
PDFG, VEGF, FGF-1, FGF-3
NCT01330966
Hedgehog
Saridegib
(IPI-926) Inhibition de la voie hedgehog NCT01609179
Vismodegib Inhibition de la voie hedgehog NCT01267955
Apoptose
Dulanermin
rhAPO2L/TRAIL Inhibition de l’apoptose par liaison aux récepteurs
DR4 et DR5 PRO95780
Apomab
Anticorps monoclonal IgG1 qui déclenche la voie
extrinsèque de l’apoptose via le récepteur DR5 NCT00543712
VEGF
Regorafenib Inhibiteur de la tyrosine kinase des recepteurs
VEFGR-1, VEGFR-2 et VEGFR-3 NCT02389244
Pazopanib Inhibiteur de la tyrosine kinase des recepteurs
VEFGR-1, VEGFR-2 et VEGFR-3
NCT01330966 NCT02066285
De plus, des essais cliniques dirigés contre les gènes IDH1 et IDH2 et l’angiogenèse sont en cours de recrutement de patients atteints de chondrosarcome. En effet, l’inhibiteur oral d’IDH2,
AG-221, est actuellement testé dans un essai multicentrique de phase I et II chez des patients
atteints d’un chondrosarcome avec une mutation IDH2 (NCT02273739) et les inhibiteurs IDH,
AG-881 et AG-120, sont également en cours d’essai clinique de phase I dans des
chondrosarcomes avec une mutation IDH1 et/ou IDH2 (NCT02481154 / NCT02073994). Les inhibiteurs sélectifs des récepteurs tyrosine kinase multi-ciblés, pazopanib et regorafenib,
inhibent, entre autres, le récepteur du VEGF. Le pazopanib est actuellement en cours d’essai de
phase II chez des patients atteints de chondrosarcomes incurables ou métastatiques (NCT01330966) et de chondrosarcomes myxoïdes extra-squelettiques (NCT02066285). Le regorafenib est testé dans un essai clinique de phase II dans des chondrosarcomes intermédiaires ou de haut grade (NCT02389244) (Polychronidou et al., 2017).
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