La recherche d’agents anti diabétiques est un champ extrêmement vaste et une discussion exhaustive de toutes les cibles potentielles est impossible. Communément ces cibles sont classées en quatre catégories selon les effets bénéfiques principaux qu’elles apportent, à savoir : (1) les modulateurs du métabolisme et/ou du traitement des sucres ; (2) Les modulateurs des niveaux d’adipocytes et de lipides ; (3) Les modulateurs ayant des effets pléiotropiques sur le métabolisme des sucres, des lipides et/ou des protéines ; Enfin (4) les modulateurs de la sensibilité à l’insuline et de l’inflammation.
I.2.2.1 Les modulateurs du métabolisme et/ou du traitement des sucres
Ce sont des agents qui ont pour fonction première de réguler des cibles qui affectent le métabolisme du glucose [la glucokinase (GK), la fructose-1,6-bisphosphatase (FBP) et la glycogène phosphorylase (GP)], l’élimination du glucose du flux sanguin [le co-transporteur sodium/glucose (SGLT)] ou qui régule l’homéostasie du glucose [la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK)].
26 Cible
(action recherchée)
Rôle de la cible Molécules/Avancement des tests
GK (activation) Catalyse la réaction glucose => glucose 6-P Prigliatine22 Phase II FBP (inhibition) Catalyse la réaction fructose-1,6-bisP => fructose-6-P Phase 2a23 GP (inhibition) Catalyse la réaction glycogène => glucose-1-P Phase I24 SGLT (inhibition)
Canal à Na+/glucose exprimé spécifiquement dans les intestins et
les reins
Dapagliflozine Phase I25
AMPK (activation)
Augmente l’absorption du glucose par les muscles, stimule le
métabolisme des lipides
27
I.2.2.2 Les modulateurs des niveaux d’adipocytes et de lipides
Cette catégorie rassemble les cibles qui modifient la lipolyse (la lipase hormone-sensible (HSL)), qui agissent comme des récepteurs de lipides (le récepteur d’acides gras GPR40 (GPR40 FFAR1), les protéines de liaisons avec les acides gras situés dans les adipocytes (aFABP)) ou qui modifient les fonctions des tissus adipeux (le récepteur adrénergique 3 ( 3-AR)).
Cible (action recherchée)
Rôle de la cible Molécules/Avancement des tests
3-AR (agonistes)
Dissipe l’énergie stockée dans les adipocytes (triacylglycérides) en
chaleur
Préclinique27
HSL (inhibition)
Catalyse la conversion des diacylglycérides et triacylglycérides
en acide gras libres et en glycérol
Préclinique28
aFABP (inhibition)
Intervient dans le transport intracellulaire des acides gras libres
libérés par HSL
Validé en préclinique29
GPR40 FFAR1 (agonistes)
Modère les effets des acides gras libres sur la sécrétion d’insuline
28
I.2.2.3 Les modulateurs ayant des effets pléiotropiques sur le métabolisme des sucres, des lipides et/ou des protéines
Dans cette catégorie, on trouve principalement des récepteurs nucléaires dont certains homo- ou hétérodimérisent avec le récepteur d’acide rétinoïque X (RXR), comme PPAR (cas des modulateurs spécifiques de PPAR (SPPARM)), le récepteur du foie X (LXR), et le récepteur farnesoid X (FXR). Ces récepteurs sont la source d’activation de gènes au caractère discret ayant des effets variés sur un large éventail de tissus cibles. On trouve aussi dans cette section des récepteurs d’hormones de contre-régulation comme les glucocorticoïdes ou le glucagon, qui s’opposent à l’action de l’insuline. Ces agents incluent des modulateurs du récepteur de glucocorticoïdes (GR), des inhibiteurs de la 11beta-hydroxysteroide déshydrogénase de type 1 (11 -HSD1). Enfin le récepteur de la Ghréline (GHSR-1a), une hormone qui induit la sécrétion de l’hormone de croissance est aussi étudié.
Cible (action recherché)
Rôle de la cible Molécules/Avancement des tests
RXR (ligands)
Régule divers processus physiologiques ; la prolifération/différenciation cellulaire, l’apoptose, ainsi que
certaines voies métaboliques Préclinique31
LXR (agonistes)
Abaisse le niveau de glucose dans le plasma, augmente la capacité à
éliminer le cholestérol et a des effets indirects sur le métabolisme
des sucres
29 FXR
(agonistes)
Régule la synthèse et l’élimination des acides biliaires, a des effets sur la vasodilatation et
l’anti-coagulation. Possède un rôle central dans la régulation
d’autres récepteurs nucléaires Phase II
SPPARM (agonistes)
Impliqué dans le métabolisme cellulaire au niveau des sucres, des lipides et de protéines. Rôle central dans le métabolisme et le
transport des acides gras
Metaglidasen. Préclinique33
GR (antagonistes)
Ralentit le fonctionnement des transporteurs de glucose et inhibe
la sensibilité à l’insuline
Préclinique34
11 -HSD1 (inhibiteurs)
Augmente les niveaux de glucocorticoïdes au niveau intracellulaire, ce qui entraine une
sur-activation du GR Etudes in vitro35
GHSR-1a (antagonistes)
S’oppose à l’insuline pour ce qui est de la production hépatique de
glucose (inhibe la glycogénogenèse et active la
30
I.2.2.4 les modulateurs de la sensibilité à l’insuline et de l’inflammation
La dernière catégorie regroupe les ligands qui ciblent le récepteur tyrosine kinase de l’insuline (IRTK), ou ses cascades de transduction du signal intracellulaire, de façon directe pour la phosphotyrosine phosphatase de type 1B (PTP-1B), ou par le biais de l’inhibition de cibles pro-inflammatoires dans le cas de l’inhibiteur de la kinase-beta kappa B (IKK- ) et de la glycogène synthase-3-beta (GSK3 ).
31 Cible
(action recherchée)
Rôle de la cible Molécules/Avancement des tests
IRTK (activateurs)
Déclenche, après activation, la réponse intracellulaire aux
messages envoyés par l’insuline
Préclinique37
PTP1B (inhibiteurs)
Inhibe la transmission des signaux envoyés par l’insuline
en désactivant IRTK
Etudes in vitro38
GSK3 (inhibiteurs)
Phosphoryle la glycogène synthase la rendant inactive
Préclinique39
IKK (inhibiteurs)
Atténue les signaux envoyés par l’insuline en agissant sur
la transduction du signal
32
I.2.2.5 Conclusions
L’évaluation de ces nouvelles cibles requiert l’interprétation de toutes les données disponibles, en particulier une validation in vivo au stade préclinique ou clinique qui est nécessaire pour juger de l’intérêt de la cible et de l’approche considérée.
Plusieurs de ces cibles émergentes montrent des perspectives cliniques favorables. Parmi elles, les nouvelles approches visant les récepteurs PPAR avec en particulier leurs modulateurs spécifiques, qui affranchissent des limitations auparavant identifiées dans ce type d’approche. D’autre part des activateurs de la GK, validés in vivo, devraient bientôt livrer des résultats sur les premiers essais cliniques.
D’autres cibles semblent prometteuses mais sont encore au stade préclinique, comme les inhibiteurs de l’aFABP qui ont montré un large éventail d’activités in vivo, ou bien les activateurs de l’AMPK qui ont été bien caractérisés mais dont le mécanisme d’action n’est pas encore complètement établi.
Enfin plusieurs nouvelles stratégies sont encore à un stade peu avancé, soit à cause de handicaps notoires, comme le manque de sélectivité des inhibiteurs de IKK par rapport aux autres kinases ou en raison du manque de données in vivo comme c’est le cas pour les inhibiteurs de la GP.