Comme pour de nombreux autres composés, les molécules bioactives nécessitent au préalable un accord par des instances nationales et internationales pour leur utilisation chez l’homme.
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L’approbation de cette utilisation repose principalement sur l’innocuité du composé. L’alourdissement des mesures permettant l’obtention de ce sésame provient essentiellement des études cliniques utilisant l’IL-2, approuvé par la FDA (Food and Drug administration) dans le traitement de métastases entre 1992 et 1998. En effet, si l’IL-2 joue un rôle bénéfique lorsqu’il est injecté à fortes doses, de nombreux effets secondaires sévères ont été rapportés (Atkins et al., 1999; Rosenberg et al., 1998). La nécessité de fortes doses pour obtenir un effet biologique s’explique par la faible durée de demi-vie de l’IL-2 in vivo. De nombreuses études ont visé à résoudre ce problème et un protocole développé au début des années 90 a semblé apporter une solution au problème de toxicité de l’IL-2. Bien que paradoxal, l’établissement d’un complexe in vitro avant administration entre l’IL-2 recombinante et un Ac neutralisant monoclonal (ACm) spécifique permet d’augmenter l’innocuité de la molécule ainsi que son efficacité (Phelan et al., 2008). En effet, Il a été montré que le complexe IL-2/ACm améliore l’activité de l’IL-2 in vivo en augmentant la demi-vie de la cytokine et en favorisant la liaison de la cytokine à son récepteur. Cette stratégie de complexe « cytokine/ACm » a par la suite pu être démontrée efficace sur l’activité d’autres cytokines comme l’IL-3, IL-4, IL-6 ou IL-7 (Boyman et al., 2006; Finkelman et al., 1993). Toutefois les mécanismes expliquant cette efficacité diffère d’un complexe à l’autre en fonction de l’isotype utilisé.
Afin d’améliorer l’efficacité de l’IL-7, la cytokine est administrée sous forme de complexe avec un ACm (clone : M25; IgG2b de souris) chez la souris (Boyman et al.,, 2008; Finkelman et al., 1993). Ainsi le complexe IL-7/M25 présente une activité biologique in vivo 50 à 100-fois plus importante que celle de l’IL-7 seule. Une fois injectée chez la souris, l’IL-7 possède une demi- vie d’environ 2h, alors que celle du complexe IL-7/M25 est de 24h (Boyman et al., 2008; Bui et al., 1994). De plus, le complexe IL-7/M25 induit une signalisation intracellulaire plus forte et prolongée via le récepteur à l’IL-7. Ceci est en partie dû à l’inhibition de la down-régulation de CD127 (IL-7Rα) induite par l’IL-7 seule. L’injection répétée d’IL-7 pendant 24h présente même une efficacité moins importante qu’une seule injection du complexe IL-7/ M25.
L’explication à cette activité augmentée semble résider dans le domaine Fc de l’IgG. Cette fraction possède en effet des propriétés pharmacocinétiques uniques se répercutant sur l’activité de la cytokine associée. Certaines populations immunes telles que les macrophages et les DCs expriment à leur surface des récepteurs aux fractions Fc des IgG (FcγR) pouvant capter et impacter positivement sur la présentation du complexe cytokine/ACm (Bergtold et al., 2005).
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Un autre récepteur aux fragments Fc pouvant jouer un rôle dans l’activité du complexe est le récepteur Brambell ou récepteur Fc néonatal (FcRn). Ce récepteur permet de fixer les complexes au niveau des endosomes et les recycler vers l’espace extracellulaire, empêchant ainsi sa dégradation et prolongeant sa durée de vie in vivo (Roopenian et al., 2007). L’expression du FcRn est essentielle au maintien d’une durée de vie normale pour M25 et donc l’efficacité du complexe IL-7/ M25. Une autre approche utilisant une protéine de fusion entre l’IL-7 et la région Fc de M25 augmente également la durée de vie par rapport à l’IL-7 seule mais reste toutefois moins efficace que le complexe IL-7/M25 (Martin et al., 2013) suggérant qu’il existe un mécanisme additionnel indépendant de l’interaction FcRn-Fc.
En effet il semble que la partie Fab de M25 ait également un rôle à jouer dans l’activité du complexe. Ainsi, plusieurs injections d’un complexe IL-7/M25-Fab permettent d’obtenir un effet similaire à celui d’une dose unique d’IL-7/M25. Ceci suggère que la fixation du Fab de M25 sur la cytokine modifie son activité biologique. Toutefois, il est à noter qu’il faut augmenter de 12 fois la quantité d’IL-7 dans le protocole IL-7/M25-Fab pour obtenir un effet comparable à IL- 7/M25 (Martin et al., 2013). Ces résultats mettent ainsi en évidence le rôle primordial de l’interaction entre Fc et FcRn pour améliorer l’effet des complexes.
Enfin, il semble que la séquestration de la cytokine bioactive par son récepteur soit une limite à son efficacité. Initialement, ce mécanisme a été décrit comme étant propre au complexe IL- 2/ACm via l’existence de 2 sous-unités dans la structure du récepteur à IL-2 (Krieg et al., 2010; Letourneau et al., 2010). Pourtant un mécanisme similaire a été mis en évidence pour le complexe IL-7/ACm. Toutefois, parmi plusieurs clones anti-IL-7 testés, seul le clone M25 est capable de neutraliser la fixation de l’IL-7 à son récepteur (Martin et al., 2013). Via cette propriété, la présence du M25 empêche l’IL-7 de se fixer à son récepteur et prévient donc la down-régulation de ce dernier ainsi que sa « consommation » par le récepteur. Cette compétition entre CD127 et M25 prolonge ainsi l’interaction entre l’IL-7 et l’IL-7R dans le temps. En adéquation avec cela, l’utilisation du complexe IL-7/M25 permet de réduire de 50% la down- modulation de l’IL-7R (Martin et al., 2013).
En conclusion, cette approche devrait être encouragée dans des modèles physiopathologiques pré-cliniques et cliniques.
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